蛋氨酸合酶催化反应研究VI.3-N-取代-6-甲基尿嘧啶的合成

首次报道了以苄氧羰氧次甲基作为6-甲基尿嘧啶环上N1位的保护基．选择性的在尿嘧啶环上N1保护、N3取代及N1脱保护等反应都在简便、高收率条件下进行，经四步反应高选择性地合成了3-N-取代-6-甲基尿嘧啶。     

N~8-去氮-N~5-取代四氢叶酸类似物的设计合成及生物活性研究

以2,4-二氨基-6-羟甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料,在4-位氨基转换为羟基后与对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯连接生成叶酸类似物分子骨架,采用Adams催化方法还原吡啶环,在N5-位连接不同类型的取代基得到3个新的N8-去氮四氢叶酸类似物.经1H NMR,MS对化合物的结构进行了表征.初步生物活性结果表明,此类化合物对人重组二氢叶酸还原酶的抑制活性与N5-位的取代基有关联.     

(±)-6,7-丙酮缩二醇-3-酮-庚酸乙酯合成研究

用对甲苯磺酸-2,3-丙酮缩甘油酯(2)与乙酰乙酸乙酯盐、碳酸二乙酯反应, 制备β-酮酯类衍生物1. 以(±)-1,2-丙酮缩甘油为起始物, 经对甲苯磺酰化、亲核取代、脱羧等反应, 方便、高产率地合成了6,7-丙酮缩二醇-3-酮-庚酸乙酯(1). 试图通过对甲苯磺酸-2,3-丙酮缩甘油酯(2)和乙酰乙酸乙酯双阴离子反应制备6,7-丙酮缩二醇-3-酮-庚酸乙酯(1)未获成功. 所合成的化合物经元素分析, IR, ¹H NMR, ¹³C NMR和MS光谱表征.     

4-氨基-8-去氮杂四氢叶酸二乙酯的新合成方法

针对4-氨基-8-去氮杂四氢叶酸二乙酯现有合成方法中化合物极性大、溶解度差、收率低的缺点,采用在2,4位氨基引入保护基的方法进行改进。以6-乙酰氧基-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料,在2,4-位引入苄基后与对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯连接,经硼氢化钠和氯化镍还原后再脱保护,生成叶酸类抑制剂关键中间体4-氨基-8-去氮杂四氢叶酸二乙酯。此方法所需时间短,收率较高,操作及后处理方便。并对6-乙酰氧基-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶苄基化的选择性、硼氢化钠和氯化镍还原方法进行了讨论。此方法对于四氢叶酸类化合物的合成有重要参考意义。     

蛋氨酸合成酶催化反应研究VII.5-氨基-6-甲基尿嘧啶的合成研究

报道了5-氨基-6-甲基尿嘧啶简便的合成方法。该化合物以6-甲基尿嘧啶（2） 为起始物，经硝化或重氮化分别得到了中间体5-硝基-6-甲基尿嘧啶（3）和5-偶氮 苯基-6-甲基尿嘧啶(4)，化合物3和4经Na_S_2O_4还原，合成产物5-氨基-6-甲基尿 嘧啶（1）。     

2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性

以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物, 选取具有抗肿瘤活性的基团, 通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂, 研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响, 为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据. 目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证. 生物活性测定结果表明, 所有目标化合物均具有抗肿瘤活性, 其中, 6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC₅₀=(4.09±0.48) μmol/L, 对A549细胞的IC₅₀=(17.99±7.20) μmol/L, 而对HCT116细胞的IC₅₀=(14.52±4.74) μmol/L; 部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性. 此外, 对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接, 对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.     

新型叶酸拮抗剂吡啶并嘌呤衍生物的环合反应研究

将6-取代-2,4-二氨基哌啶并[3,2-d]嘧啶衍生物与N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙酰氯在25℃反应2h,"一锅法"环合反应生成7-取代-2-氨基-7,8-二氢-6H-吡啶并[1,2,3-gh]嘌呤衍生物,利用NMR、HRMS确定目标化合物的结构。考察了不同底物、反应底物比例、反应时间、温度对反应产率的影响,并提出可能的反应机理。该反应条件温和、效率高、操作简单。