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针对4-氨基-8-去氮杂四氢叶酸二乙酯现有合成方法中化合物极性大、溶解度差、收率低的缺点,采用在2,4位氨基引入保护基的方法进行改进。以6-乙酰氧基-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶为原料,在2,4-位引入苄基后与对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯连接,经硼氢化钠和氯化镍还原后再脱保护,生成叶酸类抑制剂关键中间体4-氨基-8-去氮杂四氢叶酸二乙酯。此方法所需时间短,收率较高,操作及后处理方便。并对6-乙酰氧基-2,4-二氯吡啶并[3,2-d]嘧啶苄基化的选择性、硼氢化钠和氯化镍还原方法进行了讨论。此方法对于四氢叶酸类化合物的合成有重要参考意义。 相似文献
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以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物, 选取具有抗肿瘤活性的基团, 通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂, 研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响, 为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据. 目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证. 生物活性测定结果表明, 所有目标化合物均具有抗肿瘤活性, 其中, 6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC50=(4.09±0.48) μmol/L, 对A549细胞的IC50=(17.99±7.20) μmol/L, 而对HCT116细胞的IC50=(14.52±4.74) μmol/L; 部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性. 此外, 对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接, 对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释. 相似文献
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