HIV蛋白酶多肽抑制剂的理论研究

艾滋病病毒的发现距今已有二十多年的历史了.它仍然以很快的速度在全球范围速蔓延.研发抗艾滋病药物是当代药学的重大课题之一.在以往研究的基础上,我们利用分子叠合和分子对接这两种分子模拟手段,把从PDB数据库中得到的与HIV蛋白酶结合的12个肽类分子和已经上市的抗艾滋病的药物Saquinavir做比较.根据结构相同或相近的分子具有相同的活性原理,运用分子叠合初部判断分子活性,特别是药效团的特征比对揭示了分子活性的原因,为进一步的药物设计奠定了良好的基础.进而采用分子对接的分子模拟方法对这12个肽类分子的活性构象进行了深入的分析,预测出了这12个分子对HIV病毒蛋白酶的不同抑制作用.研究发现:P01、P05、P09、P12可能与已知药物Saquinavir在与HIV蛋白酶结合时具有相似的活性,其中P9的活性最强,有望成为抗HIV药物的理想前体,为下一步的HIV药物的设计研究提供了理论依据.     

核因子κB活性抑制剂定量构效关系

用量子化学密度泛函及分子力学方法,计算了一系列喹唑啉衍生物分子的电子结构、几何结构及分子性质(广义结构)的各种参数,用以探讨该类药物分子的结构与对核因子抑制活性的关系.通过逐步回归分析,筛选出主要因素,建立了定量构效关系方程.结果表明,化合物的环D上17位碳原子上的取代基X的疏水参数、环A中R1取代基上第一个原子的净电荷及该取代基的立体参数,以及环A上3位碳原子的净电荷与化合物的抑制活性紧密相关,它们是影响化合物抑制活性的主要因素.采用“leaveoneout”法进行预报检验,其交叉检验相关系数较大,表明所得的模型有较强的预报能力.方程入选的都是可计算参数,这有利于计算机辅助该类NFκB活性抑制剂的分子设计.     

基于酪氨酸端基的ACE三肽抑制剂定量构效关系研究

固定酪氨酸为端基对ACE三肽抑制剂进行构效关系研究,采用多元线性回归方法,基于不同描述符建立模型,比较模型的可靠性和准确性。结果表明Z描述子建立的模型最好。定量构效关系研究表明ACE抑制三肽第一位氨基酸的疏水性是抑制活性的最大影响因素。     

基于酪氨酸端基的ACE三肽抑制剂定量构效关系研究

固定酪氨酸为端基对ACE三肽抑制剂进行构效关系研究,采用多元线性回归方法,基于不同描述符建立模型,比较模型的可靠性和准确性.结果表明Z描述子建立的模型最好.定量构效关系研究表明ACE抑制三肽第二位氨基酸的电性参数是抑制活性的最大影响因素.     

应用CoMFA研究抗菌肽的三维定量构效关系

采用比较分子场分析(CoMFA)方法对抗菌九肽、抗菌十四肽、抗菌十八肽进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,建立了预测力强的3D-QSAR模型.结果表明,所建立的3D-QSAR模型对三种抗菌肽均有较好的统计学稳定性及预测能力(抗菌九肽:交叉验证系数q~2=0.537,非交叉验证相关系数r~2=0.961,外部样本检验复相关系数Q_(ext)~2=0.883;抗菌十四肽:q~2=0.502,r~2=0.718,Q_(ext)~2=0.645;抗菌十八肽:q~2=0.550,r~2=0.967,Q_(ext)~2=0.989).三维等势图不仅解释了抗菌肽结构与活性的关系,而且为抗菌肽的进一步合成提供了理论依据.     

抗癌性苯并噻唑类衍生物三维定量构效关系研究

应用比较分子场分析法(CoMFA)对一系列抗癌性苯并噻唑类衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究，建立了交叉验证的CoMFA模型，并在此基础上建立了非交叉验证的偏最小二乘分析模型．所建最佳模型的交叉验证相关系数为0.642，非交叉验证相关系数为0.976，估算的标准误差S＝0.161,统计方差比F(3;20)＝111.4，表明该模型是合理有效的．同时对该系列抗癌化合物的3D-QSAR进行了深入研究．结果表明，在R取代基的第一个原子上引入吸电子基团或原子，如F等，便可增强与它直接相连的C19的正电荷，从而增强C19ˉ位上处于静电场蓝色区域的原子的正电荷．同时，选择适当体积大小的取代基R，使之落入立体场绿色区域，就能有效地改善这类化合物的抗癌活性．     

HIV-1 蛋白酶与抑制剂3G3相互作用机制的分子动力学研究

HIV-1蛋白酶已经成为艾滋病治疗药物设计的重要靶标。本文采用分子动力学模拟和MM-PB/SA方法计算了抑制剂3G3与HIV-1蛋白酶的结合自由能,结果表明范德华作用驱动了3G3与蛋白酶的结合。同时也采用了基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-残基相互作用,结果证明残基Ala28,Val32/Val32′,Ile47,Gly49,Ile50/Ile50′,Ile84/Ile84′和Pro81′ 能与蛋白酶产生较为强烈的相互作用,同时也表明CH-π,π-π和 CH-O相互作用控制了3G3与蛋白酶的结合。我们期望这个研究能为抗艾滋病的药物设计提供理论上的指导。     

抗癌新药德氮吡格及其衍生物的定量构效关系

按氢分类的分子电性距离矢量（Hydrogen-association classified molecular electronegafivity-distance vector,H-MEDV）是由4种类型原子间的相互作用得到的一种描述分子二维结构的拓扑描述子.本文根据H-MEDV来研究创新构型抗肿瘤药物德氮吡格（TNBG）及其衍生物活性与其结构之间的关系,利用多元线性回归和逐步回归,建立的4变量模型的相关系数R=0.862.对筛选后建立的模型用留一法交互检验的结果为Rcv=0.713,结果表明模型具有较好的预测能力和稳定性.     

分子动力学研究抑制剂APV与HIV-1蛋白酶的作用机制

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了抑制剂APV与HIV-1蛋白酶的作用机制. 研究结果表明范德瓦尔斯作用主控了APV与HIV-1蛋白酶的结合. 采用基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-残基相互作用,结果表明9个残基Gly27、Ile32、Val47、Ile50、Ile84、Ala28′、Gly49′、Ile50′和Arg87′与APV产生了大于1.0 kcal/mol的强相互作用,而且证明CH-π,CH-O相互作用和极性作用是其结合的主要形式. 期待该结果可以为以HIV-1蛋白酶为靶标的抗艾滋病药物设计提供理论上的指导.     

分子动力学研究抑制剂APV与HIV-1蛋白酶的作用机制

采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了抑制剂APV与HIV-1蛋白酶的作用机制. 研究结果表明范德瓦尔斯作用主控了APV与HIV-1蛋白酶的结合. 采用基于残基的自由能分解方法计算了抑制剂-残基相互作用,结果表明9个残基Gly27、Ile32、Val47、Ile50、Ile84、Ala28′、Gly49′、Ile50′和Arg87′与APV产生了大于1.0 kcal/mol的强相互作用,而且证明CH-π,CH-O相互作用和极性作用是其结合的主要形式. 期待该结果可以为以HIV-1蛋白酶为靶标的抗艾滋病药物设计提供理论上的指导.     

5,6-二氢-2-吡喃酮作为HIV-1蛋白酶抑制剂的3D-QSAR和对接研究

本文采用分子对接法研究了24个5,6-二氢-2-吡喃酮衍生物与HIV-1蛋白酶的相互作用,并采用三维定量构效关系(3D-QSAR)研究了药物分子化学结构和生物活性之间的关系.最终得到模型的复相关系数(R_(cum)~2)为0.961、留一法交互校验复相关系数(Q_(cv)~2)为0.897,外部交互验证复相关系数(Q_(ext)~2)为0.880,从结果可以看出三维定量构效关系对化合物的抗艾滋病活性具有比较好的预测能力.然后通过分子对接研究了配体小分子和HIV-1蛋白酶活性氨基酸残基之间的结合模式,这些信息对于以后设计合成新的抗艾滋病药物具有一定的指导作用.     

分子表面随机采样分析用于苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病药物的3D-QSAR研究

摘要：采用分子表面随机采样分析(RASMS)对61个苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病药物进行定量构效关系研究。运用多元线性回归(MLR)建模，同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验。MLR建模的复相关系数(Rcum)、留一法交互校验复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数rm(test)分别为0.919、0.856和0.848。结果表明，RASMS能较好表征噻唑硫脲化合物N-(2-苯乙基)-N`-(2-噻唑基)-硫脲(PETT)及其衍生物抗艾滋逆转录酶抑制剂的分子结构信息，且所建模型具有良好稳定性和预测能力，可用于研发新型抗艾滋病药物。     

Similarity study of serine proteases inhibitors

Two-dimensional structural similarity calculations have been applied to estimate binding affinities of serine proteases inhibitors. 1103 trypsin binders, 1268 thrombin binders and 714 fXa binders have been used to compare experimental and predicted data. The predictions generally provide reasonable estimates of the observed binding affinities. The accuracy of the predictions depends on the size of the dataset, but not dramatically. The accuracy also depends on the number of similar structures used to make the calculations, with a number from 3 to 6 usually being optimal. The binding affinity is noticeably more sensitive to the inhibitor structure in the case of fXa relative to thrombin.     

分子表面随机采样分析用于苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病药物的3D-QSAR研究

采用分子表面随机采样分析(RASMS)对61个苯乙基噻唑硫脲衍生物抗艾滋病药物进行定量构效关系研究.运用多元线性回归(MLR)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验.MLR建模的复相关系数(Rcum)、留一法交互校验复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数rm(test)分别为0.919、0.856和0.848.结果表明,RASMS能较好表征噻唑硫脲化合物N-(2-苯乙基)-N`-(2-噻唑基)-硫脲(PETT)及其衍生物抗艾滋逆转录酶抑制剂的分子结构信息,且所建模型具有良好稳定性和预测能力,可用于研发新型抗艾滋病药物.     

Quantitative structure-activity relationship studies on some series of calcium channel blockers

A quantitative structure-activity relationship (QSAR) study has been made on four different series of dihydropyrimidine analogs that mimic the most widely studied class of calcium channel blockers (CCBs)-the 1,4-dihydropyridine (DHP) class. The results show that almost all those characteristics that are essential for the activity of 1,4-DHPs are also essential for the activity of dihydropyrimidine analogs. The important characterstics indicated by the present study for dihydropyrimidine analogs are conformation of the molecule, the relative orientation of the aryl ring with respect to the pyrimidine ring, and some substituents capable of forming the hydrogen bonds with the receptor but less bulky in nature, and high molar refractivity of the molecule.     

Pharmacoinformatics-based identification of transmembrane protease serine-2 inhibitors from Morus Alba as SARS-CoV-2 cell entry inhibitors

Molecular Diversity - Transmembrane protease serine-2 (TMPRSS2) is a cell-surface protein expressed by epithelial cells of specific tissues including those in the aerodigestive tract. It helps the...