波生坦的合成工艺改进

以4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-双嘧啶和4-叔丁基苯磺酰胺为原料,经缩合反应制得中间体N-{6-氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(3);3与乙二醇经缩合反应合成了波生坦(1),总收率81.4%。3经水解反应合成了N-{6-羟基-5-(2-甲氧基-苯氧基)[2,2'-嘧啶]-4-基}-4-(叔丁基苯基)-磺酰胺(4);4与1,2-二溴乙烷经缩合反应合成了1,2-双{[5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基苯磺酰胺}-乙二醇(5),其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。4和5为波生坦中可能存在的杂质。     

左乙拉西坦杂质的合成

分别以D-氨基丁酸和DL-氨基丁酸为起始原料,经4步反应合成了右乙拉西坦和左乙拉西坦杂质A——(S)-N-(1-氨基-1-氧代丁基)-4-氯丁酰胺(纯度97.0%);左乙拉西坦经水解反应合成了左乙拉西坦酸(纯度99.9%),其结构经1H NMR和MS确证。     

N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺的合成

以γ-丁内酯为起始原料,经开环氯化和酰化反应制得N-丁基-4-氯丁酰胺(2);2与N-乙基间甲苯胺经N-烷基化反应合成了N-丁基-4-[乙基-(3-甲基苯基)氨基]丁酰胺,总收率74.6%,纯度97.6%,其结构经1H NMR和MS(ESI)确证。     

β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基一N-[(R)-3-苯基-1-乙氧酰基丙基]丙酰胺的合成

以3,4-二羟基苯甲醛为原料,经开环、Knoevenagel缩合、水解和Clemmemen还原反应合成了丹参素(5);5与(R)-2-胺基-4-苯基丁酸乙酯在DCC/DMAP作用下,脱去一分子水合成了β-(3,4-二羟基苯基)-α-羟基-N-[(R)-3-苯基-1-乙氧酰基丙基]丙酰胺(8).8的结构经1H NMR,IR和MS表征.     

N-杂环-3-N''''-苄氧羰基-β-氨基丁酰胺的合成和结构表征

以具有诱导抗性的β-氨基丁酸(BABA)为先导化合物,合成了8个新的N-杂环-3-N'-苄氧羰基-β-氨基丁酰胺类化合物,所有新化合物经元素分析、1H NMR确证,讨论了目标化合物的合成方法.     

吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸的合成

以2-乙酰基呋喃为原料,经二氧化硒氧化、与甘氨酰胺环合、三氯氧磷氯化、高锰酸钾氧化等步骤合成了吡嗪类葡萄糖激酶激动剂中间体5-氯吡嗪-2-羧酸。考察了环合反应中反应温度、反应时间等反应影响因素,并对通过正交试验法进行了优化,结果表明当反应时间3 h、温度10℃、甘氨酰胺盐酸盐与氢氧化钠的摩尔比为1∶2.5时环合收率最佳,较文献提高23.1%。最后一步合成得到5-氯吡嗪-2-羧酸中,采用盐酸酸化乙酸乙酯提取法代替使用价格昂贵的阳离子交换柱,收率74.8%与文献值相当,操作简单,价格低廉。     

N-羟甲基-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己基膦酰基)丙酰胺的合成与表征

以甲醛(或取代苯甲醛)和丙烯酰胺为原料,经歧化,Pudovik加成和羟甲基化反应合成了一系列未见报道的N-羟甲基-3-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己基膦酰基)丙酰胺,其结构经^1H NMR,IR和MS表征。     

N-苄基酰胺类化合物的合成

分别以3-甲氧基苄胺, （S）-α-苯乙胺, （R）-α-苯乙胺或苄胺为原料,对甲苯磺酸为催化剂,甲苯为溶剂,分别与正戊酸、软脂酸、己二酸和对硝基苯甲酸经酰化反应合成了6个N-苄基酰胺类化合物,收率10.7%～22.3%,其中N-(3-甲氧基苄基)戊酰胺为新化合物,其结构经¹H NMR, IR和元素分析表征。     

(E)-5'-脱氧-5'-N【{[2-(2-苯基)乙烯基]磺酰基}氨基】腺苷的合成

以甲基磺酰胺为起始原料,经Horner和Mitsunobu等反应合成了新型核苷类衍生物——(E)-5'-脱氧-5'-N【{[2-(2-苯基)乙烯基]磺酰基}氨基】腺苷,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和LC-MS表征。     

维格列汀的合成工艺改进

以L-脯氨酰胺为起始原料,经氯乙酰氯酰化及三聚氰氯脱水一锅法制得(S)-N-氯乙酰基-2-氰基吡咯烷(4); 4与3-氨基-1-金刚烷醇经亲核取代反应合成了维格列汀,总收率75%,其结构经¹H NMR和MS（ESI）确证。