网络版论文摘要

w2011006甾体合铂配合物设计合成与抗肿瘤活性研究进展 摘要 自从发现顺铂具有抗癌活性之后,人们设计合成了许多铂类抗癌药物。甾体激素在生命体中起着重要的作用,铂与甾体配位得到的甾体合铂配合物往往也具有很好的抗癌活性     

1,10-菲咯啉及其衍生物铜配合物的抗癌活性研究进展

作为一种微量生命元素,铜在生物进程中扮演着重要角色,很多铜配合物呈现抑制癌细胞增殖的活性。本文论述了以1,10-菲咯啉及其衍生物为配体的铜配合物的抗癌活性研究进展,分析了其对DNA裂解的可能机理。对比顺铂类抗癌药物,展望了铜配合物作为抗癌药物的应用前景。     

邻苯二酚合W、Mo手性金属配合物的合成与研究

铂与反铂为同分异构体,顺铂cis-(NH3)2PtCl2已是卓有疗效的广谱抗癌新药,但反铂至今尚未显示出对某种癌症的治疗特效,可见立体异构对抗癌活性的影响[1].80年代中期,Barton提出八面体手性金属配合物Ru(Phen)2+3对DNA有分子识别,于是开始了手性金属配合物RuL2L'2等的合成、对DNA的切割以及抗癌活性的研究[2].......     

N—取代亚胺二乙酸合铂配合物的合成,表征和反应

1969年,Rosenberg等报道顺式二氯二氨合铂(顺铂)具有抗癌作用,但它有很强的毒副作用和较差的水溶性.1986年,英国正式生产第二代铂抗癌药即碳铂.Khokhar等曾合成一系列N-烷基亚胺二乙酸环己二胺合铂配合物,体外和体内实验均表现出较高的活性和低毒性.其配体以二羧基与铂配位,为八元环结构.显然这不是热力学优势产物.本文合成了一系列二胺铂配合物,结果表明配体以N、O方式与铂配位,具有五元螯合环结构.顺铂与DNA发生交联(主要是与鸟嘌呤N7配位)而抑制癌细胞生长.不同类似物之间的活性差异较大,这可能与它们和DNA作用的动力学有关.我们以鸟苷作模型化合物,用HPLC方法研究了配合物与其作用的动力学,并与顺铂、碳铂进行比较.     

环已二胺铂(Ⅱ)类配合物跨人红细胞膜动力学研究

60年代未, Rosenberg和 Van Camp首先发现了顺式二氯二氨合铂 ?具有抗肿瘤活性 [1]。虽然顺铂用于抗癌药疗效很高,但它的毒副作用也较大。因此寻找高效、低毒的铂类抗癌药,进行了数千种铂配合物的合成,但目前用于临床的仅有几个。顺铂的抗癌机制已进行了大量研究。普遍认为它的靶分子是 DNA,它能抑制 DNA的合成 [2]。然而顺铂在临床上的毒副作用已经表明它作用的靶分子不仅仅是 DNA。细胞膜是铂类配合物进入细胞内的第一道屏障,因此研究不同铂类配合物与细胞膜的作用不仅对进一步认识这类抗癌药物的药理和毒性机制具有重要意义,…     

以磷酸二氢根为轴向配体的铂(Ⅳ)前药的设计、合成和抗癌活性测试

以顺铂和奥沙利铂为原药,合成了2种以磷酸二氢根为配体的铂(Ⅳ)前药(代号:CPL-1501和CPL-1504),采用元素分析、红外光谱和核磁共振表征了其化学结构,通过循环伏安法测定了它们的还原电位。应用标准MTT法,测试了这2种铂(Ⅳ)前药对多种人癌细胞株生长的抑制活性。结果表明:CPL-1501作为顺铂的前药,水溶性好(10 mg·mL~(-1))、稳定,E_p值分别为0.16和-0.52V,为不可逆的双电子还原过程,在癌细胞缺氧的微环境中易被还原激活。CPL-1501对多种癌细胞株的生长均有明显的抑制作用,抗癌活性与顺铂相当、明显高于水溶性Pt(Ⅱ)抗癌药物-卡铂。CPL-1504虽然水溶性(50 mg·mL~(-1))高于奥沙利铂,却未表现出明显的抗癌活性,这可能与其较低的还原电位(E_p值分别为-0.51和-0.76 V)有关。     

铂(Ⅱ)配合物跨人红细胞膜传递的动力学研究

顺铂(cis-DDP)和顺式1,1-环丁烷二羧基二胺合铂(Ⅱ)(即卡铂,CBDCA)具有良好的抗癌活性,其主要靶分子均为DNA。但这些配合物与DNA作用前必须首先通过细胞膜。离体肿瘤对顺铂的摄入要比卡铂快得多,海拉细胞(Helas-3)摄入顺铂的速度要比摄入K_2PtCl_4或K_2PtCl_6慢。Binks等研究了鼠小肠摄取顺铂和卡铂的动力学机理,指出这两种配合物     

铂(Ⅱ)配合物与金属硫蛋白结合反应的动力学

通过对顺铂及相关配合物与兔肝金属硫蛋白(MT)反应平衡产物的组成分析表明.铂(Ⅱ)化硫蛋白中角分子MT可以结合7.0当量Pt(Ⅱ),而且结构不同的顺. 反铂和四氯铂酸钾对应有相同的化学计量关系,研究了这些配合物与兔肝Zn~7,MT~2反应的动力学,发现Pt(Ⅱ)与MT的反应为三个速度不同的控制步骤,求得了相应的表观一级反应速率常数K~Ⅰ.K~Ⅱ和K~Ⅲ首次观测到在相同条件下,反铂与MT 的反应速度比顺铂大3-5倍,初始反应速度常数K~Ⅰ与Pt(Ⅱ)的存在形式及有效浓度有很强的依赖关系,而同一种配合物在不同pH和浓度下.K~Ⅱ和K~Ⅲ无明显变化.提出了铂(Ⅱ) 配合物与MT反应的动力学机理,并根据顺.反铂与MT反应动力学性质的不同, 对它们抗癌活性及毒性差异的原因进行了讨论.     

一些含TMCPDA抗癌铂配合物的研究

本文根据大量的抗癌铂配合物的构效关系研究结果,合成及表征了八种含TMCPDA的新铂配合物(TMCPDA=1,2,2’—三甲基—1,3—环戊二胺),测定了八种配合物对小鼠淋巴白血病L—1210及S—180肉瘤的抑制作用,并研究了配合物的电子结构。结果指出,该系列的配合物有较高的抗癌活性,特别是[Pt(TMCPDA)(Ac—Cl)_2]配合物对L—1210及S—180的抑制作用在此系列配合物中尤为突出。经进一步的临床前的药理研究表明,该配合物的活性较高、毒性较低。配合物的电子结构与抗癌活性的关系的研究结果与以前所得到的抗癌铂配合物的构效关系较一致,表明配合物的电子结构确实与其抗癌活性密切相关。     

混胺二元羧酸根合铂(Ⅱ)混配配合物的合成及其抗肿瘤活性

顺铂和卡铂是目前治疗多种癌症的重要药物,但顺铂的肾毒性和肠胃反应,卡铂的有效剂量大等缺点限制了它们在临床上的广泛应用。混胺铂类配合物是一类甚具发展潜力的抗癌活性化合物 [1～ 5],其中有关离去基团为氯离子的混胺类铂配合物的抗癌活性报道颇多,但离去基团为二元羧酸根的混胺铂类配合物由于合成上的困难,而报道甚少,可是它们在化学结构上却兼顾了顺铂及卡铂的优点,故对此类配合物的研究具有重要的意义。我们在制备中用直接加入二元羧酸和碳酸银的方法,成功地合成了三个新的混胺二元羧酸根合铂 ?配合物,并对其进行某些生物活…     

基于天然产物的铂类和芳基金属抗癌药物研究进展

临床使用的现代药物超过50%都来自于天然产物,它们不仅能够通过阻止细胞周期进程、抑制癌细胞存活信号通路以及调节免疫细胞等多种生物途径来阻止肿瘤生长及其进程,而且对正常组织表现出较低的毒性。虽然以顺铂为代表的金属抗肿瘤药物广泛用于临床,但是它们存在严重的耐药性和毒副作用,包括肾毒性、神经毒性等。因此,利用天然产物中的优势来改造铂类配合物,有望开发出新型铂类抗癌药物以克服铂药的缺陷。另一方面,芳基金属配合物因其良好的水溶性和对正常组织的低毒性受到了广泛关注,将天然产物与芳基金属配合物相结合,也为开发高效低毒的新型抗癌药物提供了更多可能。结合天然产物和金属各自优势开发基于天然产物的金属配合物作为抗癌剂已成为研究热点,开辟了抗癌的新途径。本文对已经报道的有关天然产物的铂类和芳基金属配合物的研究及作用机理进行了较为全面的综述,并对该领域的未来发展进行了展望。     

金属氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性研究进展

自1978年顺铂成功地被开发成癌症临床治疗药物以来,金属配合物作为小分子抗癌药物的开发成为人们的研究热点。其中,氮杂环卡宾能与多种过渡金属中心形成稳定的共价键,这种特殊的稳定性使得金属氮杂环卡宾配合物具有被开发成药物的潜能。近年来,金属氮杂环卡宾配合物被发现具有良好的抗癌活性,激发了广大无机药物化学研究者的研究热情。综合笔者课题组在金属氮杂环卡宾抗肿瘤配合物方面的前期研究,本文将对银、金、铑和铂氮杂环卡宾配合物的抗肿瘤活性及作用机制进行综述,以期为新型金属氮杂环卡宾抗肿瘤化合物的设计合成提供参考。     

非经典铂类抗癌配合物的进展近况

介绍了非经典铂类抗癌配合物的发展概况,并按中心离子价态、配体及配合物结构特征对其进行分类,讨论其构效关系,对新的铂类抗癌药物的研制具有一定的指导意义     

烷氧基酸为离去基团的铂(Ⅱ)配合物的体外活性研究

合成了5个以直链和带支链烷氧基乙酸为载体配基的顺铂类配合物,通过红外光谱、核磁共振氢谱和质谱对配合物进行了表征,并测试了化合物对肺腺癌SPC-A1和胃腺癌BGC823的体外抗肿瘤活性。生物活性测试结果表明,配合物的活性与离去基团有很大关系。配合物4(顺-二(异丙氧基乙酸根)·[(1R,2R)-1,2-反式环己二胺]合铂(Ⅱ))在2个细胞系中均显示最高的体外抗肿瘤活性,甚至超过顺铂。     

水溶性的半胱氨酸-β-环糊精铂配合物的合成及生物活性研究

利用半胱氨酸修饰的β-环糊精与K2PtCl4反应得到了水溶性的铂配合物(Pt(L-Cys-β-CD)Cl_2).通过质谱、元素分析和核磁等手段对合成的铂配合物进行表征.利用MTT法对该铂配合物的抗肿瘤活性进行研究.主要选择K562,HepG2和7701三种细胞对这种铂配合物的细胞毒性进行研究,结果表明该铂配合物具有较高的细胞抑制率.其在K562细胞中的IC50值为(89.5±2.6)μmol/L.更有意义的是,这种铂配合物对正常细胞7701的细胞毒性要明显低于另外两种癌细胞.因此,该类铂配合物有望作为潜在的抗肿瘤药物.     

杂环反铂(Ⅱ)抗癌药物水解反应机理的DFT研究

用DFT-B3LYP方法和IEF-PCM溶剂化模型研究了反铂抗癌药物trans-[PtCl2(piperidine)(Am)](Am=2-picoline(1),3-picoline(2),4-picoline(3)),trans-[PtCl2(piperidine)(piperazine)](4),trans-[PtCl2(pipera-zine)2](5)and trans-[PtCl2(iminoether)2](6)的水解过程.水解反应是药物与DNA靶分子作用的关键活化步骤.全优化和表征了一水解和二水解反应经由一般的SN2路径过程所有物种的势能面稳定点.结果发现反应过程遵循已经建立的平面正方形配合物的配体取代反应理论,即取代反应通常通过一个三角双锥过渡态结构的铂配体交换反应发生.得到的过渡态结构与以前的相关工作一致,所有反应都是吸热反应;所有体系的二水解能垒都高于一水解.与顺铂相比,这些配合物都有更快的水解反应速率;并与以前类似的反铂配合物的研究做了比较.研究结果提供了这些配合物水解反应过程的详细能量变化,对理解药物与DNA靶分子的作用机理和新型反铂抗癌药物的设计有帮助.     

具有选择性抗癌活性的含硒配位组装体:活性氧物种的调控

活性氧物种(ROS)由于其在生物体内的"双刃剑"作用受到越来越多的关注.ROS在低浓度下能够促进细胞生长,而在高浓度下会诱导细胞凋亡.硒作为人体必需的微量元素之一,具有调控细胞内ROS浓度的作用.通过研究具有不同结构的含硒两亲性分子与顺铂、二氯化铂的配位情况,探讨硒与铂之间的配位作用;并进一步研究配位组装体在细胞内调控ROS的能力,探讨选择性抗癌活性的产生机制.结果表明,含硒分子能够与铂类化合物进行配位,生成具有选择性抗癌活性的组装体;该抗癌活性源于组装体对细胞内ROS浓度的调控.期望能够拓展含硒配位组装体在抗癌领域的应用,为选择性抗癌药物的开发提供新的思路.     

水合三环己基锡4-吡啶甲酸酯配合物的合成、结构及抗癌活性

三环己基氢氧化锡与4-吡啶甲酸按物质的量比1∶1在乙醇溶剂中反应,合成了水合三环己基锡4-吡啶甲酸酯配合物。采用元素分析、红外光谱、核磁共振、差热分析和X-射线单晶衍射等对配合物进行了结构表征,并对配合物进行量子化学计算和体外抗癌活性研究。结果表明：配合物中心锡原子为五配位畸变三角双锥构型;配合物对人肝癌细胞(HUH7)、人肺腺癌细胞(A549)、人表皮癌细胞(A431)和人结肠癌细胞(HCT-116)的抑制活性高于顺铂。     

含有一个非平面杂环胺配体的新型反铂抗癌药物的水解机理

用B3LYP杂化泛函和等电子聚焦极化连续模型(IEF-PCM)研究了trans-[PtCl2(NH3)(Am)](Am: 非平面哌啶或哌嗪)新型反铂抗癌药物的水解反应机理. 对经由一般的SN2机理的第一步和第二步水解反应势能面上的稳定点进行了全优化和表征. 在水解中, 最显著的结构变化发生在反应过渡态和中间体的五配位三角双锥的赤道面上. 与经典顺铂(cisplatin)比较, 反式[PtCl2(NH3)(piperazine)]的第一步和第二步水解活化能均低于顺铂, 而反式[PtCl2(NH3)(piperidine)]的第一步水解活化能稍高于顺铂, 第二步水解活化能稍低于顺铂. 计算表明, 这些含有非平面杂环胺反铂的配合物减小了赤道面上的立体效应和水解势垒.     

芳基钌抗癌化合物的研究进展

无机药物化学领域正在快速发展,尤其是有机金属配合物作为癌症的治疗和诊断试剂有很大的潜力.芳基钌配合物中芳基对抗癌活性有重要影响,并能调控配合物金属中心的热力学和动力学性能.配合物的构效关系研究,对进一步合理设计/合成具有潜在药用价值的有机金属配合物至关重要.本文选取钌芳基配合物作为抗癌药物的具体实例进行讨论,重点介绍了多种芳基钌配合物的构效关系及抗癌机理.