7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-Δ~4-雌甾烯-3-酮的合成

文献报道炔诺酮类或17β-羟基(乙酰氧基)-⊿~5(⊿~4)-雌(雄)甾烯-3-酮类化合物中引入7α-甲基可增强其抗生育活性队.我们曾合成10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-⊿~4-雌甾烯-3-酮,经动物试验也显示较强的抗生育活性.本文报道一个既具有10β-乙酰氧基又有7α-甲基或7β-甲基的新甾族化合物——7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰     

抗生育甾体化合物——7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮的合成

以△~4-雌甾烯-3,17-二酮(5)为原料,经四步得到17β-羟基-△~(4,6)-雌甾二烯-3-酮(4),(4)与二甲基铜锂试剂经1,6共轭加成合成了目的物7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮(2b)。经药理试验表明2b具有明显的抗着床及抗早孕活性。     

三氟甲基甾体化合物的研究——Ⅳ.19-失碳-13-烷基-17β-羟基-17α-三氟甲基-雌甾-4-烯-3-酮及其类似物的合成

以炔诺酮中间体面△~(5(10))-雌甾-3,17-二酮-3,3-双甲醚(4)和消旋18-甲基炔诺酮中间体dl-18-甲基-△~(2(3),5(10))-雌甾-二烯-17-酮-3-甲醚(5)为原料,在四甲基氟化铵催化下和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF_3)发生羰基亲核加成反应,硅醚中间体分别经多步反应合成含三氯甲基的甾体化合物1a,b,2a,b和3a,b.总产率分别为82%,76%,54%,62%和27%,25%.17位三氟甲基经X-单晶衍射证明处于α-位.化合物1a,2a和3a经初步药理测试显示具有良好的抗生育活性.特别是化合物1a,对大鼠子宫胞液孕酮受体的亲和力是米非司酮(RU 486)的3倍.化合物1b,2b和3b的药理测试正在进行之中.     

甾体不对称合成的研究 Ⅻ.光学活性7α(β),18-双甲基-19-失碳睾丸酮的合成

甾体分子中引入7位甲基往往可以增强或改变其生理活性,例如7α,17α-甲基-19-失碳睾丸酮1具有比母体更强的抗生育活性而无雌激素活性。有关光学活性的7-甲基甾体化合物的合成,至今似只见到以光学活性的化合物2合成了7α(β)-甲基雌酮-3-甲醚的衍生物3a,b。本文报道利用我们新近合成的光学活性合成原4来合成标题化合物。     

19-羟甲基-去氢表雄酮乙酸酯用节杆菌转化——雌甾酚酮的合成

雌甾酚酮(1)是合成甾体口服避孕药的原料之一,目前最简便的合成方法是用节杆菌(Corynebacterium simplex转化19-羟甲基-~4-雄甾烯-3,17-双酮(2),2由去氢表雄酮乙酸酯(3)经五步化学反应制得。已知节杆菌能使甾体C_3-乙酸酯水解成羟基并氧化羟基为酮。本文报道以19-羟甲基-去氢表雄酮乙酸酯(4a)为原料,用节杆菌转化成1.由于从3合成4a只需三步化学反应,因此比从3合成2又可省去两步化学反应。4a     

7α-甲基-环氧-17β羟基雌烷-3-酮的A-环芳香化反应

5α,6α-环氧-3,3-乙二醇缩酮雌烷-17-酮在盐酸-丙酮中可转化为雌素酮。但在此条件下,4β,5β-环氧-3-酮类甾体化合物一般只生成4-卤-△~4-3-酮类化合物,而这类     

雌甾的双羟甲基化和双咪唑甲基化反应

本文报道雌甾A环的直接双羟甲基化和双咪唑甲基化反应。将雌二醇(ia)、炔雌醇(ib)、雌酚酮(ic)及其17-正的醇缩酮(id) 分别与甲醛和粉状氢氧化纳于少量溶剂中在50~550 反应,生成对应的2,4-二(羟甲基)雌甾化合物2a~d。将(a,b,d分别与聚甲醛和咪唑在130~141 反应或将双羟甲基化反应可得的2a,b,d 与咪唑反应均生成对应的2,4-二(咪唑甲基)雌甾化合物3a,b,d。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

口服避孕药D-18-甲基-炔诺酮和D-18-甲基-三烯炔诺酮的全合成

甾族化合物 C_(13)位上的甲基改变为乙基,则能增强其生物活性,例如消旋-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羟基雌甾-4-烯-3-酮[1,消旋-18-甲基-炔诺酮(dl-No-rgestrel)]在兔中的黄体酮样活性比炔诺酮(2)大80倍。此消旋-18-甲基-炔诺酮(1)与少量乙炔雌二醇(3)配伍,则可作为每月口服22天的避孕药,我国于1969年开始用于临床。与乙炔雌二醇环戊醚(4)配伍可作为每月口服一片的长效避孕药。若应用光学活性的18-甲基-炔诺酮(1)即 D-18-甲基-炔诺酮     

甾体化合物 XLⅢ.16 α,17α-环氧-16β-甲基-20-羰基甾体化合物的铝氢化锂还原

16α,17α-环氧-16β-甲基-△⁵-3β-羥基孕甾烯-20酮(Ⅱ)经铝氢化鋰还原,得化合物3β,20β,17α-三羟基-16α-甲基-△⁵-孕甾烯(Ⅶ_a)、3β,20α,17α-三羟基-16α-甲基-△⁵-孕甾烯(Ⅷ_a)和3β,20β,17α-三羟基-16-次甲基-△⁵-孕甾烯(Ⅸ_a).其结构均经降解反应证明,又C₂₀-羟基的构型根据降解反应速度、分子模型及比较分子旋光差而推定.     

16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮和16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿9(11)-孕甾烯-3β-醇-20-酮的微生物脱氢

16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮(1,2)用诺卡氏菌脱氢分别得到4,5,6,7和8,5,6,7四个化合物,其中16,17α-环氧-⊿⁴-孕甾烯-3,20-双酮(5)是主要产物.1和2分别用节杆菌脱氢时则均得到两个20α-羟基的不饱和化合物15和16,其中⊿^1,4-双酮16是主要产物.16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿⁹⁽¹¹⁾-孕甾烯-3β-醇-20-酮(3)用诺卡氏菌脱氢可得到12,13,14三个化合物,其中16,17α-环氧-16β-甲基_-⊿^4,9(11)-孕甾二烯-3,20-双酮(13)是主要产物.综上所述,5α和5β甾族化合物用诺卡氏菌脱氢主要脱去C_4,5两个氢原子形成⊿⁴-烯-3-酮化合物,而采用节杆菌可使C_l,2和C₄,5位同时脱氢形成⊿^1,4-双烯-3-酮化合物.     

新化合物A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2,17-二酮的合成

报道了一个可以合成甾体新药的前体:A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2.17-二酮的合成.以炔诺酮的中间体,3β-羟基-5α-6β,19-环氧-雄甾-17-酮为原料,通过氧化开环、脱羧合环、锌粉还原性破开环氧、去羟甲基和去乙酰氧基,五步反应成功地合成了标题化合物,五步总收率25%.     

光学活性17β-叔-丁氧基-3-甲氧基-7α-或7β),18-二甲基-1,3,5(10)-雌甾三烯的合成

合成7α,18-二甲基-19-去甲基-甾体物的关键中间体10a是通过从3a与4的缩合物5经氢化、环合、再氢化而得到,同样地可获得7β,18-二甲基雌甾二醇衍生物10b即:6→7b→9b→10b。     

2-乙酰基雌酚酮和2-乙酰基雌二醇-17β-乙酸酯的晶体和分子结构

雌甾化合物的晶体结构已有较多的研究,本文用X射线衍射法对2-乙酰基雌酚酮(Ⅰ)和2-乙酰基雌二醇-17β-乙酸酯(Ⅱ)二化合物的晶体和分子结构进行了研究。 1 实验 1.1 晶体培养 样品(Ⅰ)和(Ⅱ)按文献所述方法合成。在室温下将(Ⅰ)的吡啶溶液置于充满甲醇蒸气的密闭容器中,使溶液保持过饱和状态而逐渐长成浅黄色的透明晶体。将(Ⅱ)溶于乙酸乙酯中,经重结晶得无色的透明晶体。     

光学活性(+)-3-甲氧基-7α-甲基-17α-氰甲基-17β-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯的合成

(+)-3-甲氧基-7α-甲基-17α-氰甲基-17β-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯12是通过从1与2的缩合物经氢化、环合、锂氨还原、去叔丁基、氧化、次甲基化以及开环氧共七步反应合成而得.     

光学活性(+)-3-甲氧基-7α-甲基-17α-氰甲基-17β-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯的合成

(+)-3-甲氧基-7α-甲基-17α-氰甲基-17β-羟基-1,3,5(10)-雌甾三烯12是通过从1与2的缩合物经氢化、环合、锂氨还原、去叔丁基、氧化、次甲基化以及开环氧共七步反应合成而得.     

光学活性17β-叔-丁氧基-3-甲氧基-7a(或7β),18-二甲基-1,3,5(10)-雌甾三烯的合成

合成7α,18-二甲基-19-去甲基-甾体物的关键中间体10a是通过从3a与4的缩合物5经氢化、环合、再氢化而得到.同样地可获得7β,18-二甲基雌甾二醇衍生物10b即:6→7b→9b→10b.     

6β-溴-l7β-羟基-4-雌烯-3-酮的脱溴化氢重排反应

在△~(4,6)-二烯-3-酮甾体化合物的诸种合成方法中,6β-溴-△~4-烯-3-酮脱溴化氢方法占有重要的地位。我们曾采用此方法合成了17β-羟基-4,6-雌二烯-3-酮(Ⅰ)。由 3-乙氧基-17β-羟基-3,5-雌二烯(Ⅱ)NBS 溴化制备的6β-溴-17β-羟基-4-雌烯-3-酮(Ⅲ),不经分离纯化,直接溶于DMF,在Li_2CO_3-LiBr催化下脱溴化氢生成Ⅰ。实验中发现,除主要生成Ⅰ外,总有一个极性较小的副产物伴随生成。经分离纯化,该化合物的熔点与雌二醇相近,MS和NMR的测定结果与雌二醇结构相符,说明该产物的确为雌二     

一种合成4β-甲基-5α胆甾烷的新路线

本文报道以胆甾醇为原料经四步反应立体控制合成4β-甲基-5α-胆甾烷(6)的新路线。4-甲基胆甾-4-烯-3-酮(3)经Clemmensen还原,得4-甲基胆甾-4-烯(4)(65％)及4-甲基胆甾-3-烯(5)(15％)。用10％Pd-C在无水乙醇中室温催化氢化4,得6(70％)与4α-甲基-5α- 胆甾烷(7)(30％)的混合物;而选用Brown催化剂在同样条件下氢化4,得到产物6与7的比例为95:5。