肝靶向性磁共振成像造影剂──含D-半乳糖基的DTPA双酰胺钆配合物的研究

通过二乙三胺五乙酸的双N-羟基琥珀酰亚胺活性酯与含氨基的乳糖或D-半乳糖衍生物反应,合成了8种含有D-半乳糖基的二乙三胺五乙酸非离子型配体,并进一步合成了其钆(Ⅲ)配合物. 配体及配合物的结构经IR、¹HNMR与元素分析表征,对配合物的体外弛豫性能和小鼠急性毒性作了初步研究. 家兔的磁共振成像实验表明这类造影剂具有肝靶向的特性.     

肝靶向性聚天冬酰胺磁共振成像造影剂

用吡哆胺(PM)作为肝靶向基团,先与DTPA双N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(SuO-DTPA-OSu)反应生成含一个吡哆胺的DTPA单N-羟基琥珀酰亚胺活性酯(SuO-DTPA-PM),再分别与α,β-聚(2-羟乙基)-L-天冬酰胺和α,β-聚(2-胺乙基)-L-天冬酰胺反应,合成了2类肝靶向性大分子配体,并制备了它们的Gd(Ⅲ)配合物.对所合成的大分子配体以及钆配合物进行了表征.测试了配合物的弛豫率.初步测试大分子载体PHEA和PAEA及其钆配合物的细胞毒性.研究了大分子配体在小白鼠体内分布和大分子钆配合物对大白鼠肝脏造影成像性能.结果表明,与临床广泛应用的小分子磁共振成像造影剂Gd-DTPA相比,以上2类大分子造影剂的弛豫率有明显的提高,并且具有较好的肝靶向性和肝脏成像对比度及清晰度.     

钆类造影剂用于肿瘤靶向性成像

核磁共振成像(MRI)是肿瘤诊断的重要手段,特别是各种造影剂的使用加速了临床应用范围.目前临床MRI检查所用各类造影剂如Gd-DTPA-BMA、Gd-DOTA等均为小分子造影剂,存在组织特异性低、体内停留时间短等缺点.构建具有组织特异性的新一代高效、低毒MRI造影剂成为材料界、医学界的研究热点之一.本文在综合最新文献的...     

高分子钆配合物磁共振造影剂的研究进展

近年来,高分子磁共振造影剂因其弛豫效率高、体内驻留时间长、器官选择性好和毒副作用小等优点而倍受关注。本文综述用于磁共振造影剂的高分子钆配合物的最新研究进展。讨论了将官能化的配合物与线性、树状聚合物及生物大分子结合制备高分子钆配合物的合成方法,并介绍了高分子钆配合物磁共振造影剂的性能、应用和发展前景。     

水溶性金属卟啉肿瘤靶向磁共振成像造影剂的研究

利用显微荧光－阿达玛变换三维图像分析研究了Ｃｕ－ＴＳＰＰ，Ｍｎ－ＴＳＰＰ，Ｃｕ－ＴＭＡＰ，Ｍｎ－ＴＭＡＰ４种水溶性金属卟啉人细胞间质进入肿瘤细胞内的富集过程，对金属卟啉的自旋－晶格驰豫性能（Ｒ１）的天空结果表明，Ｍｎ（Ⅱ）卟啉配合物的Ｒ１、值结Ｇｄ－ＤＴＰＡ提高１．５－２倍。     

叶酸介导的靶向性钆造影剂的制备及弛豫性能研究

在弱碱性的条件下，叶酸活化酯与牛血清白蛋白(BSA)反应生成叶酸-牛血清白蛋白偶联物(叶酸-BSA)，该偶联物再与二乙三胺五乙酸(DTPA)的酸酐反应，最后与GdCl₃进行螯合制得叶酸-BSA-(Gd-DTPA)_n。配合物的结构通过紫外光谱法进行了鉴定，并定量测定了配合物中叶酸、Gd-DTPA对BSA的偶联率。通过测定配合物的体外弛豫时间T₁，进一步分析其弛豫性能R₁。结果表明本研究制得的叶酸-BSA-(Gd-DTPA)_n配合物中叶酸的偶联率约为5，体外弛豫性能R1约为6×10^-3 L·mmol^-1·ms^-1，与未偶联叶酸的BSA-(Gd-DTPA)_n的弛豫性能无显著性差异，且比小分子Gd-DTPA的弛豫性能提高了3倍左右。     

一类肝靶向含钆大环磁共振对比剂的设计、制备与性能表征

肝靶向磁共振对比剂有助于肝细胞癌的早期诊断, 目前临床使用的线性对比剂存在导致病人肾源性系统性纤维化和钆离子沉积的风险. 本工作设计制备了一类含有乙氧芳基或甲氧苯基亲脂性基团、以DOTA-酰肼(DOTA: 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetic acid)为Gd³⁺离子螯合基团的大环类磁共振对比剂. 0.5 T磁场下测得其纵向弛豫率r₁值介于3.7~5.4 L•mmol^-1•s^-1, 优于临床使用对比剂Gd-DOTA, 弛豫率最高的为对比剂7h (Gd-DOTAH-EOPEI) (EOPEI: 1-(4-ethoxyphenyl)ethanimine), 略高于临床使用肝靶向对比剂Gd-EOB-DTPA (EOB: ethoxybenzyl; DTPA: diethylenetriaminepentaacetic acid), 比我们前期制得的肝靶向磁共振对比剂5d提高了约15%. 动物活体体内肝靶向磁共振成像研究显示, 所制备对比剂7b、7g和7h具有作为肝靶向磁共振对比剂的应用潜力. 结合弛豫率和活体体内成像数据, 筛选出了先导化合物7h.     

Gd—DTPA氨基酸,短肽衍生物的合成及其磁共振成像造影性能…

合成了一系列二乙三胺五乙酸（ＤＴＰＡ）的疏水性氨基酸、短肽衍生物的Ｇｄ（Ⅱ）螯合物，研究了其磁共振成像造影性能。结果表明：螯合物的急性毒性与Ｇｄ－ＤＴＰＡ相当，自旋－晶格弛豫性能Ｒ１比Ｇｄ－ＤＴＰＡ略高。     

大分子对磁共振造影剂配体改性的研究进展

磁共振成像造影剂是一种信号增强剂,在临床上已有广泛应用。本文介绍了磁共振造影剂配体的种类、结构、改性研究情况和发展趋势,并通过弛豫理论解释合成大分子配体的原因。将含有大分子、靶向性、天然大分子、荧光探针的配体与顺磁性金属Gd（Ⅲ）螯合,制得功能磁共振造影剂,可有效增加弛豫效果和降低生物毒性。     

聚酯—酰胺型MRI造影剂的合成及基弛豫性能研究

通过二乙三胺五乙酸双酸酐分别与乙醇胺、L－丝氨酸及其乙酯、L－酪氨酸及其甲酯、苄酯、正辛酯共聚，合成了七种大分子配体，制备了它们的Gd(Ⅲ）配合物，并进行了表征。测试其中五种水溶性配合物的驰豫性能。结果表明它们具有与Gd(DTPA)相当或更强的弛豫性能。     

以阿拉伯半乳聚糖为载体的磁共振成像造影剂的研究

合成了阿拉伯半乳聚糖修饰的DTPA钆配合物,用红外光谱、元素分析、ICP-AES等手段进行了表征,用竞争性方法研究了其在水溶液中的稳定性,测试了其在水中及BSA溶液中的弛豫性能,并进行了体内成像实验.结果表明,其弛豫效率是目前临床所用造影剂Gd-DTPA的1.5～2.0倍,对肝脏和肾脏MRI信号具有良好的增强效果,是比较好的潜在磁共振成像造影剂.     

二乙三胺五乙酸吡哆醇酯配体及其钆配合物的合成、弛豫率和肝靶向性研究

由维生素B₆族化合物吡哆醇及其衍生物与二乙三胺五乙酸(DTPA)双酸酐反应合成了一系列二乙三胺五乙酸吡哆醇酯配体.将这些配体与GdCl₃·6H₂O反应后得到了钆配合物.测定了这些配合物在水溶液中水质子的纵向弛豫率R₁.与母体配合物GdDTPA相比,R₁值略有提高.配体用放射性核素⁹⁹Tc标记,研究了其肝靶向性.结果表明,配体2和6的肝靶向性较为明显.动物核磁共振成像实验进一步证实由这两种配体合成的钆配合物对大鼠肝部的造影信号明显增强     

聚酯—酰胺型MRI造影剂的合成及其弛豫性能研究

通过二乙三胺五乙酸双酸酐分别与乙醇胺、Ｌ—丝氨酸及其乙酯、Ｌ—酪氨酸及其甲酯、苄酯、正辛酯共聚，合成了七种大分子配体，制备了它们的Ｇｄ（Ⅲ）配合物，并进行了表征。测试其中五种水溶性配合物的弛豫性能。结果表明它们具有与Ｇｄ（ＤＴＰＡ）相当或更强的弛豫性能。     

夹心型锰杂多配合物作为磁共振成像造影剂的研究

以两种夹心型锰杂多配合物K10[Mn4(PW9O34)2]·22H2O和Na16[Mn4(H2O)2(P2W15O56)2]·53H2O作为研究对象, 采用元素分析和红外光谱对其结构进行了表征, 测试其在水中、牛血清白蛋白及运铁蛋白溶液中的弛豫效率, 并进行了大鼠活体成像实验. 结果表明, 这两种锰杂多配合物的弛豫效率高于或接近于目前临床常用的造影剂Gd-DTPA, 对肝脏和肾脏MRI信号具有良好的增强效果, 是比较好的潜在磁共振成像造影剂候选化合物.     

双功能二亚乙基三胺五乙酸系列配体作为磁共振成像造影剂的合成研究进展

二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)及其衍生物具有优良的配位性能,在化学及生物医学领域有广泛的应用,尤其是作为磁共振成像造影剂.双功能DTPA类配体对于研发DTPA类磁共振成像造影剂具有重要的作用,制备符合不同要求的该类配体具有相当的难度.着重介绍双功能DTPA类配体的各种合成方法,并对不同的方法和路线优缺点进行比较.     

端氨基聚(醚-氨酯-酰胺)配体及磁共振成像造影剂研究

设计合成了一种端氨基聚(醚-氨酯)PEU-((CH2)6NH2)2(Ⅱ),以Ⅱ为原料制备端氨基聚(醚-氨酯-酰胺)PEU/DTPA共聚物造影剂配体(Ⅲ).Ⅲ的特点为(1)大分子配体的端基为—(CH2)6—NH2,柔性间隔基较长,可克服较大的空间位阻,与靶向性物质(如靶向多肽、蛋白质)反应;(2)原料Ⅱ为采用聚氨酯反应制备,亲水亲油链段长短、种类可控性好,实验条件简单;(3)端氨基可以在温和条件下与多肽等反应.大分子配体Ⅲ与Gd3+络合制备了相应的Gd3+配合物(Ⅳ),研究了Ⅳ的弛豫性能,磁共振成像(MRI)结果表明,合成的造影剂Ⅳ纵向弛豫速率(R1)与医用造影剂钆喷酸葡胺Gd-DTPA相比提高了38.40%,在裸鼠肝脏内信号增强率在0.1、6、12、24 h分别是Gd-DTPA最大信号增强的1.5、3、1.8和1.3倍,在体内的半衰期明显延长.用IR、NMR、GPC、官能团滴定、ICP等方法表征产物.     

二乙三胺四乙酸双核钆磁共振成像造影剂的合成及其弛豫性能

合成了以对苯二甲酰基(TP)为连接体的双核Gd-DTTA(DTTA:二乙三胺四乙酸)线型磁共振造影剂Gd2(TP(DTTA)2)。在20 MHz、37℃和pH=7的条件下,此造影剂对水质子的纵向弛豫效率为21.7 L/(mmol·s),比已有的双核Gd-DTTA型磁共振造影剂提高了70%。荧光寿命测试显示,Tb2(TP(DTTA)2)的内配层水分子数q=1.4。结果显示,刚性连接链有利于提高多核造影剂的弛豫效率。     

二乙三胺四乙酸双核钆磁共振成像造影剂的合成及其弛豫性能

合成了以对苯二甲酰基(TP)为连接体的双核Gd-DTTA(DTTA:二乙三胺四乙酸)线型磁共振造影剂Gd2(TP(DTTA)2)。 在20 MHz、37 ℃和pH=7的条件下,此造影剂对水质子的纵向弛豫效率为21.7 L/(mmol·s),比已有的双核Gd-DTTA型磁共振造影剂提高了70%。 荧光寿命测试显示,Tb2(TP(DTTA)2)的内配层水分子数q=1.4。 结果显示,刚性连接链有利于提高多核造影剂的弛豫效率。     

酰胺二醇与DTPA和EDTA双酸酐共聚形成寡聚物配体的合成

报道了5个酰胺二醇及其与DTPA双酸酐和EDTA双酸酐共聚得到寡聚物配体的合成方法。这类新型寡聚物同时含有酰胺基及酯基官能团，可望在形成顺磁性配合物后用作MRI造影剂时赋予造影剂组织特异性。