三维全息原子场作用矢量用于HEPT类抗艾滋病药物的QSAR研究

采用本实验室新近提出的三维全息原子场作用矢量表征34个1-[(2-羟乙氧)甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶(HEPT)类抗艾滋病药物结构并与其活性建立定量构效关系模型. 采用逐步回归对变量进行筛选后, 运用多元线性回归(multiple linear regression, MLR)建模的复相关系数(R2cum)、交互校验的复相关系数(Q2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为R2cum=0.928、Q2cum=0.883与SD=0.43, 均优于Hancsh报道的值(R2cum=0.911、Q2cum=0.863与SD=0.45). 模型具有良好的稳定性和预测能力, 表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息, 值得进一步推广应用.     

三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)用于神经氨酸酶抑制剂的结构表征与设计及定量构效关系(QSAR)研究

对100个神经氨酸酶抑制剂抗禽流感药物结构并与其活性建立定量构效关系模型。采用本实验室提出的三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对100个神经氨酸酶抑制剂进行结构表征,然后采用逐步回归对变量进行筛选后,运用偏最小二乘建立3D-HoVAIF描述子与神经氨酸酶抑制剂活性之间的QSAR模型。结果表明:复相关系数(R),交互校验的复相关系数(Q2)和模型的标准偏差(SD)分别为R2=0.805、Q2=0.657和SD=0.936,模型具有良好的稳定性和预测能力,并对文献中23个药物和设计的32个化合物进行了预测。表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息值得进一步推广应用。     

三维全息原子场作用矢量用于吡咯类抗艾滋病药物QSAR研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对32个吡咯类抗艾滋病药物进行结构参数化表征,并与其活性建立定量构效关系。分别采用多元线性回归(MLR)和偏最小二乘(PLS)进行建模,建模的复相关系数(R2cum)、交互校验复相关系数(Q2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为R2cum=0.914、Q2cum=0.812、SD=0.236(MLR);R2cum=0.836、Q2cum=0.719、SD=0.314(PLS),结果均优于文献值(R2cum=0.667,Q2cum=0.581,SD=0.420)。所建模型具有良好的稳定性和预测能力,表明3D-HoVAIF能够较好地表征该类分子的结构,值得进一步推广应用。     

三维全息原子场作用矢量用于猫爪草脂肪酸的构效关系研究

运用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对猫爪草中18种脂肪酸进行定量构效关系(QSAR)研究。采用逐步回归(stepwise multiple regression,SMR)进行变量筛选,偏最小二乘回归(partial least square regression,PLS)建立定量构效关系模型。所建模型复相关系数(R2cum)、留一法交互校验(CV)复相关系数(Qc2um)分别为0.977和0.946。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征猫爪草中脂肪酸的结构信息,且所建模型具有较好稳定性和预测能力。     

甲状腺激素受体配体化合物的定量构效关系(QSAR)研究

研究了68个TR（Thyroid Hormone Receptor,甲状腺激素受体）配体化合物的化学结构与活性的定量构效关系．采用实验室新近提出的三维原子场全息相互作用矢量,对化合物进行了结构参数化表达,采用逐步回归对变量进行筛选后,建立了定量构效关系模型．复相关系数和交互检验复相关系数R^2=0．767,Q^2=0．625（TRα）,R^2=0．734,Q^2=0．61（TRβ）．模型具有良好的稳定性和预测能力,证明了该三维原子场全息相互作用矢量在分子结构表征和生物活性预测上的适用性,并可应用于潜在和新型的TR配体化合物的设计和开发．     

三维全息原子场作用矢量用于脂肪酸的QSRR研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)进行结构表征,研究脂肪酸定量结构保留指数关系(QSRR),通过逐步回归(SMR)进行变量筛选,多元线性回归(MLR)建立定量构效关系模型.结果表明,所建模型的复相关系数r为0.998,留一法交互校验(L00-CV)复相关系数rcv为0.983.3D-HoVAIF能较好地表征脂肪酸的结构信息,且所建模型具有较好的稳定性和预测能力.     

一种新三维描述子用于Nevirapine类抗艾滋病药物定量构效关系的研究

运用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对33个Nevirapine类抗艾滋病药物进行了定量构效关系(QSAR)研究。采用偏最小二乘回归(PLSR)建立定量构效关系模型,同时采用内部及外部双重验证的方法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验,所建模型的复相关系数(Rcum2)、留一法(LOO)交互校验(CV)复相关系数(Qcum2)和外部样本校验复相关系数(Qext2)分别为0·835、0·530和0·518。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征Nevirapine类抗艾滋病药物分子结构信息,且所建模型具有较好稳定性能和预测能力。     

TIBO衍生物类抗艾滋病药物三维定量结构活性关系研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对20个TIBO类衍生物抗艾滋病药物进行定量构效关系(QSAR)研究。运用偏最小二乘回归(Partial Least Square Regression,PLS)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验。PLS建模的复相关系数(Rcum)、留一法(Leave-one-out,LOO)交互校验(Cross-validation,CV)复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数(Qext)分别为0.837、0.804、0.812。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征TIBO类衍生物抗艾滋病药物分子结构信息,     

苯基吡咯类芳香化酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

用分子对接和三维全息原子场作用矢量方法对36个来曲唑类衍生物和34个阿那曲唑类衍生物与芳香化酶的作用模式进行了研究,建立了三维定量构效关系模型,并在分子水平上阐述了其结合机制.运用多元线性回归(MLR)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验.MLR建模的复相关系数(Rcum)、留一法交互校验复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数(Qext)分别为0.863,0.782,0.796和0.931,0.825和0.641.预测模型具有良好的稳定性和预测能力.采用AutoDock4.2软件对药物与受体之间的结合方式进行了研究.运用这些信息能为进一步设计合成强效芳香化酶抑制剂,或筛选潜在的具有更强抑制活性的天然化合物提供帮助.     

新型苯环5-(取代)苯甲酰胺基苯磺酰脲类化合物的比较定量构效关系研究

采用比较分子力场分析(CoMFA)方法, 对26个新型苯环5-(取代)苯甲酰胺基苯磺酰脲类化合物的除草活性进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究, 建立了三维定量构效关系CoMFA模型(R²=0.948, F=91.364, SE=0.141). 结果表明, 此类磺酰脲类化合物的除草活性与苯环5位取代基的立体结构和电场性质密切相关. 根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为进一步设计高活性的目标化合物提供理论依据.     

QSAR and Pharmacophore Studies of Thiazolidine-4-carboxylic Acid Derivatives as Novel Influenza Neuraminidase Inhibitors Using HQSAR, Topomer CoMFA and CoMSIA

In order to understand the chemical-biological interactions governing their activities toward neuraminidase (NA), QSAR models of 28 thiazolidine-4-carboxylic acid derivatives with inhibitory influenza A virus were developed. The obtained HQSAR (hologram quantitative structure activity relationship), Topomer CoMFA and CoMSIA (comparative molecular similarity indices analysis) models were robust and had good exterior predictive capabilities. Moreover, QSAR modeling results elucidated that hydrogen bonds highly contributed to the inhibitory activity, then electrostatic and hydrophobic factors. Squared multiple correlation coefficients (R2) of HQSAR, Topomer CoMFA and CoMSIA models were 0.994, 0.978 and 0.996, respectively. Squared cross-validated correlation coefficients (Q2) of HQSAR, Topomer CoMFA and CoMSIA models were in turn 0.951, 919 and 0.820. Furthermore, squared multiple correlation coefficients for the test set (R2test) of HQSAR, CoMFA and CoMSIA models were 0.879, 0.912 and 0.953, respectively. Squared cross-validated correlation coefficients for the test set (Q2ext) of HQSAR, Topomer CoMFA and CoMSIA models were 0.867, 0.884 and 0.899, correspondingly.     

环氧酮肽蛋白酶体抑制剂的构效关系及基于分子相似性的分子设计

针对56个环氧酮肽衍生物,分别采用比较分子场分析(comparative molecular field analysis,CoMFA)、比较分子相似性形状指数分析(comparative molecular similarity indices analysis,CoMSIA)、Topomer CoMFA、Holo-gram QSAR(HQSAR)以及基于一维和二维描述符的支持向量机(support vector machine,SVM)方法进行了细致的构效关系研究。研究显示:通过引入一维和二维描述符的SVM建模方法,避免了柔性分子在三维构效关系研究中的构象选择和叠合难题,亦可有效避免过拟合现象的发生。所建最优SVM模型的决定系数R2、均方根误差(RMS)、交互验证系数Q2和外部预测R2pred分别为0.681,0.436,0.572和0.641。分析结果显示:电性、拓扑特征、疏水性和分子体积是影响环氧酮肽蛋白酶体抑制活性的主要因素。在此基础上,以活性最高样本分子(CID:42638286的)为模板,基于相似性评价方法对其侧链进行设计,结合Lipinski"5规则"类药性筛选,共得到12个新颖目标分子,且预测活性均达到纳摩尔水平。     

4D-QSAR analysis of a set of ecdysteroids and a comparison to CoMFA modeling.

The ecdysteroid-responsive Drosophila melanogaster B(II) cell line is a prototypical homologous inducible gene expression system. A training set of 71 ecdysteroids, for which the -log(EC(50)) potencies in the ecdysteroid-responsive B(II) cell line were measured, was used to construct 4D-QSAR models. Four nearly equivalent optimum 4D-QSAR models, for two modestly different alignments, were identified (Q(2) = 0.76-0.80). These four models, together with two CoMFA models, were used in consensus modeling to arrive at a three-dimensional pharmacophore. The C-2 and C-22 hydroxyls are identified as hydrogen-bond acceptor sites which enhance activity. A hydrophobic site near C-12 is consistent with increasing activity. The side-chain substituents at C-17 are predicted to adopt semiextended "active" conformations which could fit into a cylinder-shaped binding pocket lined largely with nonpolar residues for enhanced activity. A test set of 20 ecdysteroids was used to evaluate the QSAR models. Two 4D-QSAR models for one alignment were identified to be superior to the others based on having the smallest average residuals of prediction for the prediction set (0.69 and 1.13 -log[EC(50)] units). The correlation coefficients of the optimum 4D-QSAR models (R(2) = 0.87 and 0.88) are nearly the same as those of the best CoMFA model (R(2) = 0.92) determined for the same training set. However, the cross-validation correlation coefficient of the CoMFA model is less significant (Q(2) = 0.59) than those of the 4D-QSAR models (Q(2) = 0.80 and 0.80).     

用拓扑指数和神经网络研究有机污染物的生物富集因子

在修正Randic的分子连接性指数和连接矩阵的基础上, 定义新型分子连接性指数(mF), 并计算了239种有机污染物的分子连接性指数(mF). 用其1F构建了239种有机污染物生物富集因子(lgBCF)的QSAR模型, 该模型判定系数(R2)及逐一剔除法(LOO)的交互验证系数(Q2)分别为0.747和0.742. 而用1F和4个电性距离矢量(Mk)构建的五元QSAR模型的R2及Q2分别为0.829和0.819. 结果表明, 从统计学的角度, 该模型具有高度的稳定性及良好预测能力. 从此模型可知, 有机污染物BCF的主要影响因素是—C—, ＞C—, —O—, —S—, —X等分子结构碎片以及分子的柔韧性、折叠程度等空间因素. 将5个结构参数作为人工神经网络的输入层结点, 采用5∶26∶1的网络结构, 利用BP算法, 获得了一个令人满意的QSAR模型, 其R2和标准偏差s分别为0.987和0.157, 表明lgBCF与这5个参数具有良好的非线性关系. 从上可见, 新建的连接性指数1F以及电性距离矢量与有机物的生物富集因子具有良好的相关性, 可望在物质构效关系研究中获得广泛的应用.