HIV-1逆转录酶抑制剂的三维定量构效关系

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对一系列非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂(苯磺酰基亚胺噻唑类化合物)进行了三维定量构效关系的研究,获得了高可靠性的CoMFA和CoMSIA模型,其交叉验证相关系数q2值分别为0.748和0.607.通过对CoMFA和CoMSIA模型三维等势图的分析,确定了该类化合物抗HIV-1活性的结构要求.研究结果表明,对苯磺酰基亚胺噻唑类化合物而言,在苯环的C-5位引入体积大和电负性强的基团能增加其抑制活性;苯环的C-2位的氢键给体基团对活性有利;噻唑环的R2取代基疏水性增大会降低生物活性.研究结果表明,可以指导新HIV-1逆转录酶抑制剂的设计和合成.     

磺酰脲类乙酰羟基酸合成酶抑制剂的拓扑物比较分子力场分析

磺酰脲类除草剂是一类高选择性、广谱、低毒的化合物,在世界范围内得到了广泛的应用。本文采用拓扑物比较分子力场分析(Topomer-CoMFA)对75个磺酰脲类化合物与植物源野生型拟南芥AHAS酶的离体相互作用进行了三维定量构效关系研究,构建了Topomer CoMFA模型,该模型具有较强的预测能力(交叉验证相关系数q2为0.890,非交叉验证相关系数r2为0.967)。此模型对测试集的10个化合物的pKi值进行预测,其预测值与实际值基本一致。     

5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂的HQSAR研究

应用分子全息定量构效关系(HQSAR)分析方法,以5,6-二氢-(9H)-吡唑[3,4-c]-1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶类抑制剂为研究对象,建立了一组对磷酸二酯酶4有抑制活性的化合物HQSAR模型,分析化合物活性与分子结构之间的关系.探讨了分子全息长度、分子碎片大小以及碎片区分参数对模型质量的影响.最优模型的交叉验证相关系数q2=0.628,非交叉验证相关系数r2=0.930,标准偏差SE=0.277.该模型具有较好的预测能力,对该类化合物性质的预测及进一步合成工作有指导意义.     

基于DFT理论的呋喃环双酰肼类似物的QSAR和3D-QSAR研究

蜕皮激素是一类重要的昆虫生长调节剂,因其结构复杂、极性基团较多,在实际应用上遇到很大困难.自从第一个与天然蜕皮激素结构不同,同样具有蜕皮激素活性的双酰肼类化合物RH5849被报道,大量的二苯基双酰肼类化合物被合成.现有的蜕皮激素类拮抗剂的QSAR和3D-QSAR研究主要集中在二苯基模型和叔丁基团上.因此,借助计算机辅助分子设计技术设计一类结构多样的酰肼类化合物是很有意义的研究.而且,现有二苯基双酰肼的QSAR研究主要采用半径验参数,我们以前的研究表明基于DFT方法选用的量化参数和合理的生物活性构象将得到更好的QSAR和3D-QSAR模型.因此,本研究中我们基于DFT方法选取量化参数,优化分子构象用于含呋喃环双酰肼类化合物(无叔丁基团)的QSAR和3D-QSAR研究.采用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-31g(d,p)基组下对本课题组合成的27个含呋喃环的双酰肼类化合物进行电子结构特征及QSAR研究,得到如下所示的回归模型(1):2O6.62363.70651.28760.0162(0.0710)(0.6447)(0.3703)(0.0072)EX F aμ=+(1)n=27,q2=0.61,spress=0.43,r2=0.72,s=0.37,F=19.34方程(1)表明,靠近呋喃环的羰基氧原子的静电效应对化合物的杀虫活性有重要影响,氧原子上的加权亲电电子密度越大,化合物的杀虫活性值增大.之前的研究发现,化合物的电子极化率(α)不但与摩尔折射率相关,也与化合物的疏水性有很大的相关性.因此,方程(1)中α的系数表明化合物与受体结合时应具有适当的立体效应和疏水效应.为了验证QSAR模型的质量,基于化合物的活性分布和结构特点,我们把27个化合物随机分成训练集22个化合物和测试集5个化合物.采用和方程(1)中相同的参数,得到新的方程(2):2O6.59163.92171.28370.0187(0.0867)(0.8166)(0.4206)(0.0086)EX F aμ=++(2)n=22,q2=0.53,spress=0.50,r2=0.69,s=0.41,F=13.33采用方程(2)建立的回归模型预测测试集中的5个化合物的活性,它们的预测活性与实验活性接近,表明方程(2)有较好的预测能力,同时也表明采用相同参数的方程(1)模型也有较好的预测能力.基于DFT方法优化得到的分子构象和ESP拟合电荷也用于3D-QSAR研究中.CoMFA结果显示,模型的交叉验证系数q2为0.639,最佳主成分数为2,立体场和静电场的贡献分别为46.8%和53.2%,用于非交叉验证的相关系数r2为0.819.用此模型预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好,表明获得的CoMFA模型是可靠的,模型中静电场的贡献为主,与我们前面QSAR研究中的结论是一致的.同样也得到了不同场组合的CoMSIA模型,基于不同场的相对贡献,选定EHA组合为最佳模型,其交叉验证系数q2为0.625,最佳主成分数为3,非交叉验证的相关系数为0.893.此模型同样预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好.说明得到的CoMSIA模型也是合理、可靠的.此外,我们选取化合物中高活性化合物10和低活性化合物25,分别分析了CoMFA和CoMSIA场中影响它们活性的主要因素,对比发现:苯环上取代基的电负性越强,对活性越有利;苯甲酰基对位取代基的立体效应和亲水性越强,对提高活性越有利.本研究对优化、改造现有双酰肼类化合物提供理论依据,为进一步设计结构多样化的蜕皮激素类似物提供初步理论指导.     

4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的生物活性、分子对接与3D-QSAR关系研究

用柔性分子对接方法(FlexX)将15个4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲化合物以及3个不含5-位取代嘧啶苯磺酰脲化合物(分别为4,6-双取代嘧啶和4-取代嘧啶)和乙酰羟酸合成酶(AHAS)活性口袋进行了对接, 对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有一定的相关性, 相关系数为0.660. 然后采用比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对27个新型4,5,6-三取代嘧啶苯磺酰脲类化合物的除草活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 建立了三维定量构效关系CoMSIA模型, 立体场、静电场和氢键的贡献分别为47.3%, 32.8%, 19.9%. 交叉验证系数q2值为0.520. 根据CoMSIA模型的立体场、静电场、氢键给体场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 并且与用FlexX预测的结合模式相一致, 证明了我们预测的结合模式是可靠的, 为进一步设计高活性的标题化合物提供较好的理论指导.     

苯甲酰胺衍生物对Hh信号通路抑制的理论研究

基于拓扑方法计算了16种嘧啶吗啉苯甲酰胺衍生物的电性距离矢量(Mt)。通过最佳变量子集回归建立其对Hedgehog信号通路抑制活性(IC50)与Mt的最佳三元数学模型(QSAR),其判定系数(R2)及逐一剔除法的交叉验证相关系数(Rcv2)分别为0.832、0.600。经Rcv2、VIF、FIT、AIC等检验,该模型具有良好的稳健性及预测能力。根据进入此模型的M66,M18,M2可知,影响嘧啶吗啉苯甲酰胺衍生物对Hedgehog信号通路抑制活性的主要因素是分子的二维结构特征CH3-、-CHf-、-NHg-、N-和HO-等结构碎片。     

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.     

分子对接技术用于马来酰亚胺类GSK-3α抑制剂的作用特征分析

糖原合酶激酶-3α(GSK-3α)是治疗阿尔兹海默症(AD)的关键靶点之一.采用基于R基团的搜索组合分子对接研究了GSK-3α抑制剂的作用特征.以45个马来酰亚胺类GSK-3α抑制剂分子为训练集,采用Topomer CoMFA建立3D-QSAR模型,其拟合与留一法交互验证的复相关系数和标准差分别为r2=0.797,SD=0.210,q2cv=0.611,SDcv=0.280,对22个测试集样本外部预测的复相关系数与标准差分别为r2pred=0.703,SDpred=0.213.以Topomer Search搜索技术设计了25个理论上具有更高活性的新型分子.分子对接对比研究表明,新设计的分子与建模样本同GSK-3α的作用位点具有类似的作用特征,且与对比文献一致.该研究为AD治疗的分子设计与研发提供了新的思路.     

取代喹啉类化合物抗菌活性的3D-QSAR研究及分子设计

通过比较分子力场分析方法(Co MFA)研究取代喹啉类化合物对金黄色葡萄球菌抑菌活性(p M)的三维定量结构-活性相关(3D-QSAR)。12个化合物建立了预测模型,7个化合物作为验证集(含模板分子)。训练集的Co MFA模型显示立体场、静电场对生物活性贡献依次为49.8%、50.2%。该模型的交叉验证相关系数R2cv=0.650,非交叉验证相关系数R2=0.918,对测试集中的7个化合物的生物活性进行了预测,显示出较强的稳定性和良好的预测能力。通过分析Co MFA三维等势图发现,在取代喹啉类化合物抑菌机理中,R4取代基的强吸电性起主要作用,其次是其他取代基的疏水性作用。应用上述规律进行分子设计,获得了3个在理论上具有较高抑菌活性的新的取代喹啉衍生物,期待实验的验证。     

5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的HQSAR研究及分子设计

利用分子全息技术研究了129个5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的结构与活性之间的关系.讨论了分子碎片大小、碎片区分参数及全息长度对模型质量的影响.利用偏最小二乘法(partial least square,PLS)建立了一组以99个化合物为训练集的最优模型,该模型的交叉验证相关系数q~2=0.820,非交叉验证相关系数r~2=0.963,标准偏差SEE=0.213;用最优模型对由30个化合物组成的测试集进行预测,得到其相关系数r_(pred)~2=0.98,表明了该模型具有良好的预测能力及拟合能力.利用色码图对模型中不同原子及不同结构的贡献进行了解释,在此基础上根据最优HQSAR模型设计了几种具有良好抗HCV活性的苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂分子,为新型HCV NS5B聚合酶抑制剂的设计和优化提供了参考.     

苯基吡咯类芳香化酶抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

用分子对接和三维全息原子场作用矢量方法对36个来曲唑类衍生物和34个阿那曲唑类衍生物与芳香化酶的作用模式进行了研究,建立了三维定量构效关系模型,并在分子水平上阐述了其结合机制.运用多元线性回归(MLR)建模,同时采用内部及外部双重验证的办法对所得模型稳定性能进行深入分析和检验.MLR建模的复相关系数(Rcum)、留一法交互校验复相关系数(QCV)和外部样本校验复相关系数(Qext)分别为0.863,0.782,0.796和0.931,0.825和0.641.预测模型具有良好的稳定性和预测能力.采用AutoDock4.2软件对药物与受体之间的结合方式进行了研究.运用这些信息能为进一步设计合成强效芳香化酶抑制剂,或筛选潜在的具有更强抑制活性的天然化合物提供帮助.     

磺酰脲类乙酰羟基酸合成酶抑制剂Topomer CoMFA研究

磺酰脲类除草剂是一类高选择性、广谱、低毒的化合物,在世界范围内得到了广泛的应用。本文采用易位体-比较分子力场法（Topomer CoMFA）对75个磺酰脲类化合物与植物源野生型拟南芥AHAS酶的离体相互作用进行了三维定量构效关系研究,快速准确地构建了Topomer CoMFA模型,该模型具有较强的预测能力（交叉验证相关系数q2为0.890,非交叉验证相关系数r2为0.967）。此模型对测试集的10个化合物的pKi值进行预测,其预测值与实际值一致。     

取代苯酚诱发浮萍萎黄活性预测研究

应用密度泛函理论方法,在B3LYP/6-311G**水平上对25种取代苯酚进行全优化计算获得优势构象,从获得的分子构象模型中提取了多种量子化学参数,结合文献中取代苯酚诱发浮萍萎黄的活性数据(pC),采用多元线性回归方法成功建立了取代苯酚诱发浮萍萎黄活性的定量预测模型.经逐步回归筛选变量后,所建模型的相关系数R为0.972,去一法交叉验证复相关系数Rcv2为0.932,外部预测集交互检验Qext2为0.931,模型具有较高的拟合精度和较好的预测效果.模型结果表明:最低空轨道能ELUMO及分子体积V对取代苯酚的毒性大小有较大的制约作用;取代苯酚对浮萍所表现出来的毒性随着ELUMO的降低和V的增大而增大;所建两变量模型(1)能较好地预测取代苯酚诱发浮萍萎黄活性.     

髓细胞白血病因子-1抑制剂的三维定量构效关系研究

髓细胞白血病因子-1(Mcl-1)在多种细胞的生存与死亡中发挥着重要的作用,参与多种肿瘤的发生,已经成为新的研究热点。本文针对52个Mcl-1抑制剂2-吲哚酰基磺酰胺类化合物进行三维定量关系(3D-QSAR)研究,研究其结构与活性的关系。为此,基于分子的共同骨架叠合运用比较分子立场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)两种经典的方法进行了三维定量构效关系的研究,建立相应模型,进行分子结构和抗肿瘤活性的分析。CoMFA模型的交叉验证系数q~2为0.714,相关系数r~2为0.992,预测相关系数r~2pred为0.654,立体场和静电场对活性的贡献为62%和38%。CoMSIA模型的交叉验证系数q~2为0.785,相关系数r~2为0.984,预测相关系数r~2pred为0.763。立体场、静电场、疏水场对活性的贡献为25.1%、41.0%和33.9%。数据证明上述模型都显示出了较好的预测性,为设计新型高活性的小分子抑制剂提供了有效信息。     

Combretastatins类微管蛋白抑制剂的定量构效关系与结合模式

以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象, 采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究. 研究结果表明, Apol, PMI-mag, Dipole-mag, Hbond donor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大. 采用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似因子分析方法(CoMSIA)进行了三维定量构效关系研究, 建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证相关系数q2分别为0.630和0.634, 具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图解析了Combretastatins类化合物的构效关系, 阐明了B环上各取代基对抑制微管蛋白聚合活性的影响, 同时应用分子对接方法分析并验证了定量构效关系模型.     

二肽肽酶Ⅳ抑制剂的三维定量构效关系研究

二肽肽酶Ⅳ是一类用于治疗Ⅱ型糖尿病具有潜在价值的关键酶,很多此类酶的抑制剂用于处理此病具有相当好的有效性.一系列N-取代的甘氨酰氰基吡咯烷衍生物对于二肽肽酶具有高的活性和选择性.我们使用比较分子力场分析方法建立DPP-Ⅳ抑制剂--N-取代的甘氨酰氰基吡咯衍生物的三维定量构效关系,该模型为设计用于治疗Ⅱ型糖尿病的高效DPP-Ⅳ抑制剂提供结构信息.CoMFA模型的交叉验证相关系数q2=0.575,非交叉验证相关系数r2=0.981,绝对误差S=0.184,F9.68=388.5.使用七个预测集检验了模型的预测能力.所得的模型解释了已有的构效关系,并对同类化合物有较好的预测能力,该模型可用于指导新型的DPP-Ⅳ抑制剂的设计与优化.     

1,2-萘醌类化合物抑制PTP1B的三维定量构效关系研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP-1B)是近年来发现的治疗II型糖尿病的新靶点, 1,2-萘醌类化合物对PTP-1B有较好的抑制活性, 具有良好的药用前景. 为了设计出本类化合物抑制效果更好的分子构型, 用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对该类化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究, 并建立了相关的预测模型. 其中, CoMFA模型的交叉验证相关系数(q²)为0.555, 非交叉验证相关系数(r²)为0.991, 标准偏差(SEE)为0.049, F值为564.910. CoMSIA模型的q²为0.558, r²为0.991, SEE为0.050, F值为542.773. 计算结果表明, 获得的CoMFA和CoMSIA模型具有良好的预测能力, 可以应用于指导该类化合物的设计.     

电拓扑状态预测多氯二苯并噻吩及噻吩砜化合物的气相色谱保留指数

以原子类型电拓扑状态指数(ETSI)有效表征了135 个多氯二苯并噻吩(PCDT)和135 个多氯二苯并噻吩砜(PCDTO₂)的分子结构, 应用基于预测的变量选择与模型化(VSMP)方法建立PCDT 和PCDTO₂ 化合物在DB-5 气相色谱柱上的气相色谱保留指数(RI)与分子结构(ETSI)的定量相关模型, 模型的相关系数r² 分别为0.9939 和0.9729, LOO 交叉验证相关系数 q² 分别为0.9921 和0.9692. 为验证模型稳定性和预测能力, 应用17 个PCDT 和PCDTO₂ 训练集样本构建的QSRR 模型的r² 分别为0.9959 和0.9783, LOO 交叉验证相关系数 q² 分别为0.9921 和0.9740, 说明模型具有良好的稳定性. 以此模型预测外部8 个检验集及110 个预测集的RI 值, 8 个检验集样本的结果表明训练集模型具有良好预测能力.     

硫色烯并噻唑胺类衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的QSAR模型

基于化学拓扑理论,计算了20种硫色烯并噻唑胺类衍生物分子的电性距离矢量指数(m_t)。经最佳变量子集回归方法建立上述分子对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制活性(pM)与m_t的最佳三元QSAR模型,其判定系数(R~2)和逐一剔除法交叉验证系数R_(cv)~2依次为0.936和0.850。通过R~2、R_(adj)~2、F、R_(cv)~2、V_(IF)、A_(IC)、F_(IT)等检验,该模型具有令人满意的稳健性和预测能力。依据模型分析硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制的可能机理,其中,氢键起到主要及正向作用,分子疏水性则起次要且为负向作用。     

毒蕈碱受体激动剂的三维定量构效关系研究

采用比较分子场分析法(CoMFA)研究了55个四氢吡啶类毒蕈碱受体激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR), 建立了具有较强预测能力的3D-QSAR模型. 所得模型的交叉验证相关系数(q²)为0.507, 常规相关系数(R²)为0.982 , 标准方差为0.218, 说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性. 模型不仅很好地预测了训练集和测试集化合物的活性, 而且为设计活性更高的受体激动剂提供了理论依据.