4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐的合成

4-甲酸乙酯哌啶与溴苄反应,再经酰胺化和氨化反应制得关键中间体4-氨基-1-苄基哌啶(5);5与2,2-二溴二乙醚经环化反应制得N-苄基-4-(4-吗啉)哌啶,再经成盐,加氢合成了4-(4-吗啉)哌啶盐酸盐(1,总收率24.9%),1的结构经1HNMR,IR和GC-MS确认。     

微波辐射下水相中3,5-双亚苄基哌啶-4-酮衍生物的合成

利用微波辐射, 以碳酸钾为催化剂, 快速于水相中合成了一系列3,5-双亚苄基哌啶-4-酮衍生物, 所合成化合物的结构经红外光谱、核磁共振光谱和高分辨率质谱予以确证.     

反-4-羟甲基哌啶-3-醇的合成

以4-羟甲基吡啶为原料,经苄基保护、硼氢化钠的还原、硼氢化氧化和脱苄基保护等四步反应得到新型5-羟色胺受体激动剂的关键中间体反-4-羟甲基哌啶-3-醇。总收率达55. 7%。产物结构经IR、1H NMR和MS分析确证,并对合成工艺进行了优化。     

3,4-二氢-1-(4-哌啶基)-2(1H)-喹啉酮的合成

以苄胺为原料,经6步反应得到新型抗高血压药OPC-21268的中间体3,4-二氢-1-(4-哌啶基)-2(1H)-喹啉酮,总收率13．9％．     

1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-(2-羟基苄基)氨基-1,2,3-三唑类衍生物的合成及抑菌活性

将邻羟苯基引入1,2,3-三唑结构中, 设计合成了10个1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-取代-1,2,3-三唑类衍生物. 首先, 以对位取代的芳胺为原料, 经重氮化、叠氮化、闭环和缩合反应制得1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-水杨醛亚胺-1,2,3-三唑类衍生物(3a~3e), 再用硼氢化钠还原制得1-(4-取代苯基)-4-苯基-5-(2-羟基苄基)氨基-1,2,3-三唑类衍生物(4a~4e). 目标化合物的结构经核磁、IR及元素分析确认. 抑菌活性测试表明, 当质量浓度为0.1 mg/L时, 除化合物3e和4e外, 所有化合物对白色念球菌的抑菌率均达95%以上, 对大肠杆菌的抑菌率达85%以上, 具有强抑菌活性, 表明该类化合物在抗菌药物开发方面有重要应用价值.     

3-哌啶甲酸及其衍生物的合成与应用研究进展

3-哌啶甲酸及其衍生物是重要的药物中间体, 具有很高的生物活性. 综述了3-哌啶甲酸及其羧基酯化、不饱和、不同位置取代与多取代衍生物的合成方法, 并对3-哌啶甲酸及其衍生物在合成γ-氨基丁酸(GABA)摄入抑制剂、抗肿瘤药、生长激素促分泌素、消炎药物、心血管药物、促智药物、抗流感病毒、骨疾病等药物中的应用进行了概述.     

分子模拟及光谱法研究2-乙基-3-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-酮与小牛胸腺DNA的相互作用

合成了2-乙基-3-(3-硝基苯基)喹唑啉-4-酮(ENPQO),用紫外光谱法、荧光光谱法、荧光偏振法、离子强度法及分子模拟法研究了ENPQO与小牛胸腺DNA(ct DNA)的相互作用。紫外光谱法显示ct DNA与ENPQO作用后,引起ENPQO紫外吸收光谱的增色效应;在以吖啶橙(AO)为荧光探针的实验中,随着ENPQO浓度的增加,ct DNA-AO体系的荧光被猝灭,其猝灭过程主要是静态猝灭,ENPQO对ct DNA-AO体系的荧光偏振基本无影响;不同浓度的Na Cl溶液未削弱ENPQO对ct DNA-AO的猝灭程度。以上结果均表明ENPQO与ct DNA之间的作用方式主要为沟槽结合。利用分子模拟对接技术预测了ENPQO与ct DNA的结合最优构象,与光谱实验结果一致。     

HIV-1 RT抑制剂研究I.1,3-二苄基-6-(3,4-环氧丁基)尿嘧啶的合成

报道了1,3-二苄基-6-(3,4-环氧丁基)尿嘧啶的合成新方法.以6-甲基尿嘧啶(1)为起始物,经1,3-二苄基-6-甲基尿嘧啶(2)及未见文献报道的1,3-二苄基-6-(3-丁烯基)尿嘧啶(3)和1,3-二苄基-6-(3-羟基-4-溴丁基)尿嘧啶(4),首次高收率合成了1,3-二苄基-6-(3,4-环氧丁基)尿嘧啶(5),并对其化学结构进行了表征.     

4-氨基吡啶分子模板聚合物选择性识别及结合性质的研究

以4-氨基吡啶为模板分子制备了对4-氨基吡啶具有特异选择性的模板聚合物.制得的棒状聚合物经研磨、过筛后,采用平衡结合方法评价了该模板聚合物的结合特性.Scatchard分析表明,在所研究的浓度范围内,聚合物中形成了两类不同的结合位点,这两类结合位点的离解常数采用多点结合模型计算得到的值分别为6.0μmol/L和1.2mmol/L.底物选择性表明,与其它结构相似的分子相比,该聚合物对模板分子4-氨基吡啶显示了很强的结合能力.₁HNMR研究及4-氨基吡啶共振结构分析表明,模板分子与聚合物中的结合位点之间的作用为离子作用.     

3-苄基-4-氨基-5-芳胺基-1,2,4-三唑的合成与表征

酰氨基硫脲是一类重要的有机合成中间体[1-3]。其最终产物大都有消炎、镇痛、抗菌、杀虫、除草、调节植物生长等生理活性。本文以苯乙酸乙酯与芳胺为基本原料,经多步反应,制得1 苯乙酰基 4 芳基氨基硫脲,研究了它们在水合肼存在下的关环反应,合成了3 苄基 4 氨基 5 芳胺基 1,2,4 三唑,其结构经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱、碳谱表征。1　实验部分1 1　仪器与试剂ＸＴ4Ａ型显微熔点仪(温度计未校正);ＣＥ公司(意大利)Ｆｌａｓｈ1112型自动元素分析仪;Ｂｒｕｋｅｒ公司(德国)Ｅｑｕｉｎｏｘ55型红外分光光度计,ＫＢｒ压片;Ｂｒｕｋ…     

同源模建和分子对接研究HDAC1/HDAC8的选择性

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比较分析,探讨了对两者选择性有重要影响的残基,为基于受体的选择性抑制剂研究提供重要信息.同时选择了52个HDAC抑制剂,分别建立了HDAC1、HDAC8的活性值与对接打分值的线性回归模型.所建的HDAC1和HDAC8的线性构效关系模型的非交叉验证系数R2分别为0.82和0.80,表明具有一定的统计学意义.利用所建模型对已设计合成的化合物进行了预测,预测结果对HDAC1、HDAC8选择性抑制剂的优化改造提供了一定的指导意义.     

3D-QSAR和分子对接研究吲哚咔唑类细胞周期蛋白激酶抑制剂的选择性

细胞周期蛋白激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标. 由于大多数激酶ATP结合位点的保守性, CDK选择性激酶抑制剂的开发成为当前的研发难点和热点. 针对吲哚咔唑类CDK抑制剂, 我们采用比较分子力场分析方法(CoMFA)建立了CDK2-QSAR(quantitative structure-activity relationship)和CDK4-QSSR(quantitative structure-selectivity relationship)模型. 所建模型的交叉验证系数q2分别为0.722和0.703; 非交叉验证系数r2分别为0.977和0.946, 表明其具有较好的预测能力. 同时, 用分子对接的方法分析了这类化合物与CDK4同源模建结构的作用模式, 根据这两个模型发现, 吲哚咔唑类化合物的R5和R6位长链取代对CDK4的选择性具有一定的影响, 而且结合其作用模式比较合理地解释了这类抑制剂的选择性原因, 这对CDKs的选择性研究具有一定的指导意义.     

α1A-亚型肾上腺素受体拮抗剂3D药效团模型的研究

运用Catalyst软件以34个α_1A-AR拮抗剂分子为训练集, 构建了包含一个氢键受体、一个正电中心和一个芳环中心的三元素药效团模型, 线性回归相关系数为0.89. 经13个分子组成的测试集验证该药效团模型具有较好的活性预测能力, 为寻找新的α_1A-AR拮抗剂分子提供了理论基础.     

4-甲氧基-N-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺与人血清白蛋白的相互作用研究

应用分子对接模拟技术结合荧光猝灭法、同步荧光法、三维荧光法和紫外-可见光谱法,模拟生理条件(p H 7.4),在298 K和310 K温度下,研究了人血清白蛋白(HSA)与4-甲氧基-N-(4-(3-吗啉基丙氧基)苯基)-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺(1z)之间的相互作用。发现1z的加入引起了HSA内源荧光的静态猝灭,蛋白构象发生改变。理论研究与实验结果相结合研究了蛋白与药物的作用机理,从而为进一步寻找治疗慢性粒细胞白血病的药物小分子提供了实验依据。     

Studies on the Oxazaborolidine-catalyzed Enantioselective Reduction of 3-Morpholin-4-yl-1-phenyl-1-propanone with Density Functional Theory

Density functional theory (DFT) has been applied to study the enantioselective reduction of 3-morpholin-4-yl-l-phenyl-l-propanone with borane catalyzed by (S)-4-benzyl-5,5-diphenyl-l,3,2-oxazaborolidine at the B3LYP/6-31G* level. All molecular species involved in the four reaction steps have been fully optimized and the structural parameters are provided, and the micro process of reaction was also investigated. The catalyst-alkoxyborane adduct formed in step Ⅲ exhibits a B-O-B-N tetra-atomic ring. Reaction coordination calculations show that BH3 can react with 3-morpholin-4-yl-l-phenyl-l-propanone spontaneously, resulting in the need of 2 tool BH3 in the reaction.     

金丝桃素分子结构及其与HIV病毒蛋白酶作用的分子动力学研究

采用用计算化学方法研究金丝桃素分子结构特征, 并用分子动力学方法研究其与HIV蛋白酶的相互作用, 探讨其可能的抗HIV病毒作用机理. 结果表明, 金丝桃素分子结构具有刚性特征, 与HIV蛋白酶在酶的催化活性位点与ASP-A25 and ASP-B25以氢键作用相结合.     

Synthesis and Molecular Structure of 4-Chloromethyl-3-anilino-2-（4- methylbenzoylimido）thiazole

The title compound 2, 4-chloromethyl-3-anilino-2-（4-methyl-benzoylimido）thiazole, was prepared by the reaction of 1-p-methylbenzoyl-3-phenylaminothiourea 1 with 1,3-dichloro- acetone. The crystal is of monoclinic, space group P21/c, with a = 8.1712（15）, b = 10.998（2）, c = 19.134（4）A, β= 94.610（5）°, C18H16ClN3OS, Mr = 357.85, Z = 4, V = 1714.0（6）A^3, De= 1.387 g/cm^3, μ（MoKa） = 0.354 mm^-1, F（000） = 744, the final R = 0.0518 and wR = 0.1167 for 3189 observed reflections （I〉 2σ（I）. Its formation mechanism was proposed.     

Structural Modeling of TRPA1 Ion Channel—Determination of the Binding Site for Antagonists

TRPA1 is a transmembrane cation channel, one of the most promising targets in the context of respiratory diseases. Its general structure has already been experimentally resolved, but the binding site of TRPA1 antagonists such as HC-030031, a model methylxanthine derivative, remains unknown. The present study aimed to determine the potential binding site of xanthine antagonists and to describe their binding mode, using a molecular modeling approach. This study represents the first attempt to bring together site-directed mutagenesis reports and the latest cryo-EM structure of an antagonist bound to TRPA1. Our research suggests that the core moiety of HC-030031 binds to a pocket formed by the TRP-like domain and the pre-S1, S4, S5 helices of one subunit. The structure, determined by cryo-EM, shows interactions of a core hypoxanthine moiety in the same area of the binding site, sharing the interaction of xanthine/hypoxanthine with Trp-711. Moreover, the predicted binding mode of HC-030031 assumes interaction with Asn-855, a residue demonstrated to be important for HC-030031 recognition in site-directed mutagenesis studies. Our model proved to be advantageous in a retrospective virtual screening benchmark; therefore, it will be useful in research on new TRPA1 antagonists among xanthine derivatives and their bioisosteres.     

Studies on Amidothiosemicarbazides and Related Hcterocyclic Derivatives ( XIII) --Synthetic Studies on 2-(3-Pyridyl)-5-Arylamino- 1,3, 4-Thiadiazoles and Oxadiazoles

By ring-closure of 1-nicotinyl-4-arylthiosemicarbazides under the catalysis of concentrated sulfuric acid or mercuric acetate, a series of 2-(3-pyridyl)-5-arylarnino-1,3,4-thiadiazoles and 2-(3-pyridyl)-5-ary-lamino-1,3,4-oxadiazoles were synthesized, respectively. All the products were subjected to testing of biological activity. Furthermore, the IR, 1H NMR and MS spectral properties of these new compounds were studied in details and some significant conclusions were drawn.     

3—芳基—5—巯基—1,2,4—均三唑的双—Mannich反应研究

研究了在氯化氢－乙醇溶液中，３－芳基－５－巯基－１，２，４－均三唑与甲醛和伯胺（芳胺或脂肪胺）的双Ｍａｎｎｉｃｈ反应，合成了１３的的稠杂环化合物３，５－二取代０四氢均三唑并「３，４－ｂ」「１，３，５」噻二嗪，经元素分析、Ｉ手ＭＳ确定了结构，初步测定了该类化合物的生物活性。