N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺的合成及抗肿瘤活性

为进一步发现氟喹诺酮药物向抗肿瘤活性转化的结构修饰新策略,用酰氨基为左氧氟沙星(1)C-3羧基的电子等排体,5-芳苄叉基饶丹宁为其功能修饰基,设计合成了N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺类目标化合物(6a-6n)。 体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的14个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,且对正常细胞表现出较低的细胞毒性作用。 构效关系表明,增大芳基取代基的体积或供电性均导致抗肿瘤活性的明显降低,反之,吸电子取代苯基或芳香杂环类目标化合物的抗肿瘤活性强于其他取代基类。 其中,硝基化合物6l、呋喃6m和吡啶6n对人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC₅₀) 与对照抗肿瘤药阿霉素(1.6 μmol/L)相当,分别为1.8、0.8和1.3 μmol/L。 因此,芳苄叉基饶丹宁修饰的酰氨基替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍生物的合成与抗肿瘤活性

为寻找提高氟喹诺酮肿瘤活的有效结构修饰策略,左氧氟沙星(3)的衍生物(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-[1,4]噁嗪并[2,3,4-ij]-喹啉-7(4H)-酮-6-甲醛(5)与饶丹宁类(2a-2l)通过Claisen-Schmid缩合反应构建了饶丹宁甲叉基取代左氧氟沙星衍...     

类查耳酮氟喹诺酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

基于α,β-不饱和酮的结构特征,设计合成了12个新的类查尔酮氟喹诺酮目标化合物5a～5l,其结构经元素分析和光谱数据确证,评价了它们对SMMC-7721、Capan-1和HL60三种癌细胞株的体外抗增殖活性。目标化合物的抗肿瘤活性显著高于母体化合物1,其中含氯苯基的化合物5k的活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当。具有α,β-不饱和酮结构片段的类查尔酮氟喹诺酮化合物的抗肿瘤活性值得进一步研究。     

左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

为进一步发展抗菌药氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效结构修饰策略,基于药效团骨架的迁越药物设计原理,用噻唑并均三唑稠环取代左氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体,α,β-不饱和酮为其修饰基,设计合成了C-3噻唑并均三唑稠杂环目标化合物(6a-6l)。 体外抗肿瘤活性结构表明,所合成的12个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,化合物6e、6i、6j的活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当。 因此,α,β-不饱和酮修饰的均三唑骨架替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

6,7-二甲氧基喹啉衍生物的合成及体外抗肿瘤活性研究

以3,4-二甲氧基苯胺和丙二酸为原料,经过多步反应合成得到一系列6,7-二甲氧基喹啉衍生物(3～7b),中间体及产物结构经1 H NMR和ESI-MS表征.并着重考察了Suzuki反应中,物料比对化合物5a和5b收率的影响,确定适宜物料比为n(化合物4):n(乙烯基硼酸频哪醇酯)=1:2.0.在该反应条件下,化合物5a...     

C-13位烷氧基赤霉素衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

设计并合成了系列C-13位为醚结构且在A环和D环有两个α,β-不饱和酮结构的赤霉素衍生物.采用噻唑蓝(MTT)法评价了其对人肺腺癌细胞(A549)、人肝癌细胞(HepG2)、人胃癌细胞(MKN28)以及结肠癌细胞(HT29)的体外生长抑制作用,结果表明:此类化合物都有较强的体外抗肿瘤活性,其中化合物27的活性最强(对人胃癌细胞MKN28的IC50=0.21μmol·L-1),优于阳性对照药物顺铂(DDP).     

4(3H)-喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价

根据非经典抗叶酸剂的结构特点,将抗肿瘤药效团三甲氧基苯基与4(3H)-喹唑啉酮结构相结合,设计了一系列具有芳胺侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物。使用适量的卤代烷,在室温下对3．4,5-三甲氧基苯胺进行N-烷基化反应,制得了4种N-取代的3,4,5-三甲氧基苯胺,收率为30．3％～60．6％。将2-甲基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮与3,4,5-三甲氧基苯胺、N-取代的3,4．5-三甲氧基苯胺以及其它芳胺在室温下反应,以30．8％～71．9％的收率合成了目标化合物8a～8m,其结构用ESI-MS、~1H NMR、元素分析或HRMS测试技术进行了表征。采用MTF法测试了化合物8a～8m对人非小细胞肺癌A-549、结肠癌HCT-8和肝癌Bel-7402细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明,在5×10~(-6)g/mL质量浓度下所合成的化合物对3种肿瘤细胞的体外生长的抑制率均低于25％。     

3-腙喹唑啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

通过活性拼接原理在喹唑啉酮3-位引入腙结构,使用简单的合成路线合成了一系列3-腙喹唑啉酮衍生物.目标化合物结构经核磁共振波谱(¹H NMR,¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了表征确证.抗肿瘤活性测试结果表明,该类化合物对A549、PC-3、Hep G2、K562等肿瘤细胞系均表现出有效的抑制活性;其中(E)-N-((2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)乙酰肼(H1)对Hep G2细胞的IC₅₀值为(9.90±1.13)μmol/L,(E)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)-N-((2-吗啉代-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)乙酰肼(H2)对PC-3细胞的IC₅₀值为(10.70±0.78)μmol/L,抑制活性均优于阳性对照药吉非替尼[IC₅₀=(23.33±4.14)μmol/L,IC₅₀=(12.02±5.39)μmol/L].细胞凋亡、4’,6-联脒-2-苯基吲哚(...     

喹啉酮衍生物的合成及其心血管活性

异黄酮化合物具有心血管活性[1],雌激素活性[2]及抗骨质疏松[3]活性等。3 苯基 4(1Ｈ)喹啉酮衍生物是异黄酮化合物的等电子体,文献报道它具有与异黄酮化合物相似的心血管活性[4]和抗肿瘤[5]活性。结构中具有氟原子的化合物大多能改善脂溶性,增强生理活性,且能选择性作用于脑细胞及脑血管;喹诺酮类抗菌药中具有优良抗菌活性的化合物几乎都含有氟原子。我们对含氟的3 苯基 4(1Ｈ)喹啉酮类化合物进行了研究。以氟氯苯胺为原料,合成了其7 氯衍生物(化合物Ａ1～Ａ4),及5 氯衍生物(化合物Ｂ1～Ｂ4),其中7 氯衍生物为主产物,合成路线如下:化合…     

1-甲基-2-喹诺酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以喹啉类化合物为原料,经甲基化反应和氧化反应制得中间产物2-喹诺酮类化合物(2a~2c); 2a~2c经硝化反应制得7个硝化-2-喹诺酮类化合物{3a~3g); 3a, 3e~3g经移位取代反应合成了4个1-甲基化-4-氰化-2-喹诺酮类衍生物(4a, 4e~4g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(EI)确证。采用MTT法评价了化合物对MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2肿瘤细胞的抗增殖作用。研究结果表明：部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于喹啉系列物,其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹诺酮(3e)显著抑制六种肿瘤细胞的增殖,对A549的抑制活性最高,IC₅₀为2.05 μmol·L^-1; 1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹诺酮(4a)可选择性抑制A549和CT-26肿瘤细胞,IC₅₀分别为9.34 μmol·L^-1和18.43 μmol·L^-1。     

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰方法,基于生物电子等排药物设计原理,用唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体、硫醚酮缩氨基硫脲为其功能侧链修饰基,设计合成C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a~6g),其结构经元素分析和光谱数据确证。 体外抗肿瘤活性结果表明,中间体C-3均三唑硫醚酮(5a~5g)和目标化合物(6a~6g)的活性均强于母体氧氟沙星的活性,其中缩氨基硫脲的活性强于相应硫醚酮的活性,尤其是苯环含硝基和氟原子目标化合物的活性与对照药阿霉素的活性相当。 因此,功能缩氨基硫脲链修饰的均三唑作为C-3羧基的等排体有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

抗肿瘤氟喹诺酮C3等排衍生物——噁二唑曼尼希碱衍生物的合成和抗肿瘤活性

用噁二唑硫酮杂环作为培氟沙星(1)的C3羧基电子等排体,得中间体C3噁二唑硫酮4(5),再将其与仲胺或取代苯胺及甲醛通过氨甲基化反应形成系列氟喹诺酮C3噁二唑硫酮曼尼希碱(6a~6j)目标化合物。 用元素分析、1H NMR和MS测试技术确证了目标化合物的组成和结构。 采用MTT法评价了目标化合物对体外培养人肝癌Hep-3B细胞生长的抑制活性。 结果表明,10种目标化合物活性均显著高于对照化合物1的活性,并且脂肪胺曼尼希碱的活性高于芳香胺曼尼希碱的活性。     

2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为寻找高效低毒的含三氟甲基取代的喹唑啉类新型抗肿瘤活性化合物,以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料,通过水解、还原、偶联、环合、三氟甲基加成消除等反应,合成了14个2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物,并通过¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR等进行了结构确证。采用MTT法评价了目标化合物对PC3(前列腺癌细胞)、LNCaP(前列腺癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)、HeLa(宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)等肿瘤细胞株的生长抑制活性。结果显示,在5μmol/L浓度下,部分目标化合物对上述5种肿瘤细胞均具有较好的生长抑制活性,其中,化合物8c、13e对LNCaP细胞的IC₅₀(半数抑制浓度)分别为2.9和1.9μmol/L,值得进一步深入研究。     

甘草次酸衍生物的合成及其抗癌活性

设计合成了6种甘草次酸衍生物,用元素分析、波谱分析鉴定了它们的结构,并比较了它们的体内、体外抗癌活性,均表现出较好的活性,尤其是化合物Ⅰa,Ⅰb口服效果比盐酸氮芥还好,表现出甘草次酸对氮芥有明显的增效应用。     

6-氯-4-哌嗪基喹唑啉缩氨基硫脲类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

以5-氯-2-氨基苯甲酸和甲酰胺为起始原料,经环化、氯化、取代和缩合反应,合成了3个未见文献报道的含哌嗪的喹唑啉衍生物5a~5c。 其结构用1H NMR、13C NMR、ESI-MS及IR测试技术进行了表征。 采用MTT法测试了化合物5a~5c对人胃癌SGC-7901、人口腔表皮样癌KB和人纤维肉瘤HT-1080的体外抗肿瘤活性。 结果表明,化合物5a~5c对人胃癌SGC-7901和人纤维肉瘤HT-1080有弱的抑制活性,而对人口腔表皮样癌KB无明显抑制活性。     

Synthesis and Antitumor Activity of 1-Substituted 1,2,3-Triazole-Mollugin Derivatives

A new series of mollugin-1,2,3-triazole derivatives were synthesized using a copper(I)-catalyzed Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition reaction of corresponding O-propargylated mollugin with aryl azides. All the compounds were evaluated for their cytotoxicity on five human cancer cell lines (HL-60, A549, SMMC-7721, SW480, and MCF-7) using MTS assays. Among the synthesized series, most of them showed cytotoxicity and most of all, compounds 14 and 17 exhibited significant cytotoxicity of all five cancer cell lines.