左氧氟沙星3-芳苄叉基-喹啉-4-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性

为进一步发现提高氟喹诺酮抗肿瘤活性的有效结构修饰策略,基于片段药物设计原理,通过喹啉-4(1H)-酮与芳香醛缩合反应合成了(S)-6-氟-7-(4-甲基-哌嗪-基)-8,1-(1,3-氧丙基)-3-芳苄叉基-2,3-二氢-喹啉-4(1H)-酮(3a-3l)目标化合物。 体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的12个新化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,其中F、Cl、Br取代的卤苯基化合物对人肝癌细胞株(SMMC-7721)和人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC₅₀)低于其它取代基化合物,尤其是氯苯基化合物(3k)与对照抗肿瘤药阿霉素活性相当。 为此,芳苄叉基替代C-3羧基构建的3-芳苄叉基-喹啉-4-酮化合物有助于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性,提示α,β-不饱和酮片段作为一个有发展前景的氟喹诺酮的候选修饰基团值得进一步发展。     

左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

为进一步发展抗菌药氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效结构修饰策略,基于药效团骨架的迁越药物设计原理,用噻唑并均三唑稠环取代左氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体,α,β-不饱和酮为其修饰基,设计合成了C-3噻唑并均三唑稠杂环目标化合物(6a-6l)。 体外抗肿瘤活性结构表明,所合成的12个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,化合物6e、6i、6j的活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当。 因此,α,β-不饱和酮修饰的均三唑骨架替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

氟喹诺酮C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲衍生物的合成及抗肿瘤活性

为发现氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰方法,基于生物电子等排药物设计原理,用唑杂环作为氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体、硫醚酮缩氨基硫脲为其功能侧链修饰基,设计合成C-3均三唑硫醚酮缩氨基硫脲目标化合物(6a~6g),其结构经元素分析和光谱数据确证。 体外抗肿瘤活性结果表明,中间体C-3均三唑硫醚酮(5a~5g)和目标化合物(6a~6g)的活性均强于母体氧氟沙星的活性,其中缩氨基硫脲的活性强于相应硫醚酮的活性,尤其是苯环含硝基和氟原子目标化合物的活性与对照药阿霉素的活性相当。 因此,功能缩氨基硫脲链修饰的均三唑作为C-3羧基的等排体有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

新型吲唑-查尔酮杂合物的合成及抗肿瘤活性

设计并合成了一系列新型含查尔酮-吲唑杂合衍生物,并对其体外肿瘤活性进行初步研究。 先以2,6-二氟苯腈和吗啉为起始原料,经过取代和环合两步反应合成4-吗啉-3-氨基-1H-吲唑。 4-吗啉-3-氨基-1H-吲唑与含羧基的查尔酮中间体与经过酰胺化反应制备了9个新型含查尔酮-吲唑杂合衍生物,其结构经傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)、质谱(MS)和元素分析确证。 采用MTT法,以索拉菲尼为阳性对照药,以人胃癌细胞株(MKN45)和人肺癌细胞株(A549)为测试细胞株对目标化合物进行抗肿瘤活性评价。 结果表明,大部分目标化合物显示了较好的抗肿瘤活性,其中化合物4a和4d活性较好,其抑制人胃癌细胞株MKN45的IC₅₀分别为2.65和3.55 μmol/L,均优于阳性对照药索拉菲尼(IC₅₀=4.69 μmol/L)。     

氟喹诺酮-3-N-酰胺类衍生物的合成与抗肿瘤活性

为扩展氟喹诺酮由抗菌活性向抗肿瘤活性转化的结构修饰策略,利用药效团生物电子等排及其拼合和骨架迁越药物化学分子构建方法,以酰胺基作为氟喹诺酮C-3位羧基的生物电子等排体,氟喹诺酮骨架为酰胺基的功能修饰基,设计合成了氟喹诺酮-3-N-酰胺类目标化合物。其结构经元素分析和光谱数据确证。体外抗肿瘤实验结果表明,目标化合物对Hep-3B细胞和Capan-1细胞的抗增殖活性均显著强于母体环丙沙星的活性,尤其对Hep-3B细胞的抑制活性最强。因此,用酰胺基来替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

喹啉酮衍生物的合成及其心血管活性

异黄酮化合物具有心血管活性[1],雌激素活性[2]及抗骨质疏松[3]活性等。3 苯基 4(1Ｈ)喹啉酮衍生物是异黄酮化合物的等电子体,文献报道它具有与异黄酮化合物相似的心血管活性[4]和抗肿瘤[5]活性。结构中具有氟原子的化合物大多能改善脂溶性,增强生理活性,且能选择性作用于脑细胞及脑血管;喹诺酮类抗菌药中具有优良抗菌活性的化合物几乎都含有氟原子。我们对含氟的3 苯基 4(1Ｈ)喹啉酮类化合物进行了研究。以氟氯苯胺为原料,合成了其7 氯衍生物(化合物Ａ1～Ａ4),及5 氯衍生物(化合物Ｂ1～Ｂ4),其中7 氯衍生物为主产物,合成路线如下:化合…     

氟喹诺酮C3稠杂环体系的合成及抗肿瘤活性(III): 恩诺沙星均三唑并噻二嗪酮衍生物

基于抗菌氟喹诺酮作用靶拓扑异构酶设计发展新型抗肿瘤氟喹诺酮药物已成为新的研究方向. 为扩展氟喹诺酮C-3稠杂环体系的研究领域, 以恩诺沙星1为起始原料经C-3羧基反应到C-3 1-氨基-5-巯基-均-三唑(5), 与氯乙酸缩环合到C-3均三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6-酮(7), 接着与取代苯甲醛缩合得C-3 7-取代苯甲叉基-均三唑[2,1-b][1,3,4]噻二嗪-6-酮(8)目标化合物. 新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征, 用MTT方法评价了它们体外对CHO, HL60和L1210 3种癌细胞株的体外生长抑制活性. 结果表明, 所合成的11个新化合物中均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性, 其中氨基均三唑硫乙酸中间体6及目标化合物8活性最强, 其IC50值已达到或接近微摩尔浓度, 预示氟喹诺酮类抗菌剂的C-3位稠杂环抗肿瘤构-效关系值得进一步研究.     

N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺的合成及抗肿瘤活性

为进一步发现氟喹诺酮药物向抗肿瘤活性转化的结构修饰新策略,用酰氨基为左氧氟沙星(1)C-3羧基的电子等排体,5-芳苄叉基饶丹宁为其功能修饰基,设计合成了N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺类目标化合物(6a-6n)。 体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的14个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,且对正常细胞表现出较低的细胞毒性作用。 构效关系表明,增大芳基取代基的体积或供电性均导致抗肿瘤活性的明显降低,反之,吸电子取代苯基或芳香杂环类目标化合物的抗肿瘤活性强于其他取代基类。 其中,硝基化合物6l、呋喃6m和吡啶6n对人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC₅₀) 与对照抗肿瘤药阿霉素(1.6 μmol/L)相当,分别为1.8、0.8和1.3 μmol/L。 因此,芳苄叉基饶丹宁修饰的酰氨基替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

哌嗪取代查尔酮衍生物的合成及其细胞毒活性

以4-甲氧基苯甲醛与2-溴-4’-氟苯乙酮为原料,经羟醛缩合脱水、取代反应生成4-甲氧基-4’-(1-哌嗪基)查尔酮(2),再通过酰化反应合成了10个新型含哌嗪的查尔酮衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确证。采用MTT法初步测试了目标化合物的体外细胞毒活性,结果表明,化合物3e和4d对肿瘤细胞株Hela和A549均表现出较好的细胞毒活性,可做进一步研究。     

含N-取代哌嗪片段的查尔酮衍生物的合成及其细胞毒活性

以4-甲氧基苯甲醛与2-溴-4’-氟苯乙酮为原料,经缩合、取代反应后,再与α-溴代酮或α-溴代酯反应,合成得到8个查尔酮哌嗪衍生物(3a~3h),其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。采用MTT法初步测试了所合成化合物的体外细胞毒活性,结果表明,哌嗪环上含酮基取代的化合物对肿瘤细胞株A549和SGC7901均表现出良好的抑制活性,特别是化合物3a(IC50=0.28μmol/L,2.53μmol/L)活性最高,值得进一步深入研究。