新型含氟姜黄素类似物的合成、晶体结构及抗肿瘤活性

采用活性基团拼接法将含氟苯甲醛与酮反应, 合成了5个含氟单羰基姜黄素类似物, 结构经IR, ¹H NMR及ESI-MS确认. 对所合成的化合物进行了抗肿瘤活性测试(MTT法), 结果表明, 部分化合物对肿瘤细胞有较强的选择性抑制活性, 其中2,6-二(4-氟亚苯基)环己酮(3a)和2,6-二(2-氟亚苯基)环己酮(3b)的抗肿瘤谱广, 活性较好, 就此对化合物3b作了单晶培养, 并就晶体结构进行了X衍射分析. 结构表明化合物3b属三斜晶系, 空间群 P-1. 晶胞参数 a＝0.9222(2) nm, b＝0.9732(2) nm, c＝1.0127(2) nm, α＝88.920(4)°, β＝75.672(3)°, γ＝62.404(3)°, V＝0.7755(3) nm³, Z＝2, D_c＝1.329 Mg•m^－3, μ＝0.097 mm^－1, F(000)＝324, 最终偏离因子R＝0.0590, wR＝0.1841.     

辣椒碱类似物的合成、结构及抗肿瘤活性

以自制或试剂级羧酸、酰氯为原料,通过酰氯化、胺基化反应,设计合成了15个含香兰素胺的酰胺结构的辣椒碱类似物。其结构经IR,MS,1HNMR表征,并用X射线单晶衍射测定了化合物W5和W11的晶体结构。体外抗肿瘤活性测试表明,该类化合物具有一定程度的抗肿瘤活性。化合物W1在100μg/ml时,对人宫颈癌细胞（HELA）、人肝癌细胞（SMMC-7721）、人口腔表皮癌细胞（KB）、人卵巢癌细胞（HO-8901）抑制率均达到90%以上。W13在100μg/ml时,对KB、HO-8901抑制率分别达到89.62%、90.36%。初步构效关系分析认为,含香兰素胺的酰胺结构片段为一活性基团。     

罂粟花粉十七肽类似物和片段的合成及其抗肿瘤活性研究

以从罂粟花粉中分离得到的具有促免疫和抗肿瘤活性的十七肽为先导化合物,设计了4个类似物和3个片段,并用固相法合成,通过CD谱测定了它们在溶液中的初级二级结构,同时测定了它们对人胃癌和人膀胱癌肿瘤细胞的抑制活性,初步讨论了构效关系.     

拉帕替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究

以N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒为原料,经过Dimroth重排反应、Suzuki偶联、还原氨化3步反应合成了4种新型的拉帕替尼类似物。借助NMR、IR和HRMS对反应中间体和目标化合物进行结构表征,并采用MTT法在SW480、A549和A431人肿瘤细胞上进行了这些化合物抗肿瘤活性的初步体外评价。结果表明,以上4种化合物均具有明显的抑制肿瘤细胞生长作用,特别是化合物5a对所试肿瘤细胞均表现出良好的生长抑制活性(IC50:5.78~13.38μmol/L),与临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼的活性(IC50:4.80~14.90μmol/L)相当。     

罂粟花粉十三肽类似物的合成及其结构与抗肿瘤活性关系研究

罂粟花粉十三肽对人肝癌和人乳腺癌肿瘤细胞具有明显的抑制作用,以其为先导化合物,设计并合成了5个类似物和5个片段,结合CD谱测定的二级结构及它们对人肝癌和人乳腺癌肿瘤细胞的抑制作用测定结果,研究并讨论了该肽结构与抗肿瘤活性的关系.     

姜黄素类似物合成与体外抗肿瘤活性研究

以芳香醛、4-哌啶酮为原料,Claisen-Schimidt缩合制备3,5-(E)-二亚苄基哌啶-4-酮类化合物.采用MTT法测试目标化合物对人类慢性粒细胞白血病急变细胞K562,人结肠癌细胞SW1 116增殖的抑制活性.化合物1-19的结构经核磁和质谱确证,化合物7、10、11对SW1 116的抑制活性比EF-24强...     

放线菌素D新类似物的设计、合成与体外抗肿瘤活性

为了提高临床抗肿瘤药物放线菌素D(AMD)的抗肿瘤效果和治疗指数,在AMD构效关系研究基础上,设计全合成了包括9个新类似物在内的两类共13个AMD类似物.保持环肽2位D-Val不变,环肽5位分别用Sar,D-Me-Leu和Me-Ile等氨基酸替换以改变侧链基团长度,合成了类似物8b～8e;以环肽2位D-Phe替换的低毒性类似物[D-Phe2]2AMD为基础,在环肽5位进行氨基酸替换,改变侧链基团长度和空间指向,并引入芳香族氨基酸等,合成了类似物8f～8m.优化了类似物的合成中的反应条件,提高了五肽环化产率,避免了消旋产物的生成.所有类似物经[α]D,1HNMR和高分辨质谱表征后,采用MTT法进行了体外抗肿瘤活性筛选,结果表明,保留环肽2位D-Val及延长5位氨基酸侧链基团能显著提高类似物的抗肿瘤活性,而2位D-Phe替换后类似物的抗肿瘤活性普遍下降.     

新型7-O-(芳基氨基甲酸酯)-布雷菲德菌素A的合成及其抗肿瘤活性

芳胺与三光气反应制得芳基异氰酸酯(2a~2n);2a~2n分别对布雷菲德菌素A(3)的7-羟基进行结构修饰,合成了14个新型布雷菲德菌素A氨基甲酸酯类衍生物——7-O-(芳基氨基甲酸酯)-布雷菲德菌素A(4a~4n),其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-HR-MS表征。初步的抗肿瘤活性测定结果表明,4i~4k均丧失抑制食管癌细胞株TE-1活性。分子对接研究揭示,引入3后,4的分子空间位阻增大,导致不能与靶位结合,致使抗肿瘤活性丧失。     

金诺芬衍生物的合成及抗肿瘤活性

设计合成了一类新型金诺芬衍生物, 采用核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)确认了其结构. 以目标化合物处理肿瘤细胞后, 采用四氮唑蓝盐(MTS)法检测细胞增殖情况, 用流式细胞仪检测细胞凋亡情况, 采用蛋白质免疫印迹(Western blot)法检测总的泛素化蛋白(Ub-Prs)、 K48 位链接多聚泛素化蛋白以及蛋白酶体外源性特异性底物(GFPu)的表达情况. 结果表明, 金诺芬衍生物可通过抑制蛋白酶体功能来发挥抗肿瘤效果.     

螺杂环单羰基姜黄素类似物的合成、晶体结构与抗肿瘤活性研究

为了发现新型姜黄素类抗肿瘤先导化合物,通过1,3-偶极环加成反应合成了14个螺杂环单羰基姜黄素类似物.该反应利用无需加催化剂的"一锅煮"方法合成,具有环境友好的优点.所有化合物结构经ESI-MS、ESI-HRMS和1H NMR确认,通过X衍射确证B6的晶体结构为单斜晶系,该类化合物的合成具有良好的区域选择性和立体选择性.通过噻唑兰(MTT)法测定所有化合物对人胃癌细胞SGC-7901、神经胶质瘤细胞U251、人大细胞肺癌细胞株NCI-H460的增殖抑制活性,部分化合物表现出了较好的活性.其中B1、B6、B7和B11对三种肿瘤细胞均表现出较好的抗肿瘤活性,而对正常人肝细胞HL-7702显示了相对较低的细胞毒性.化合物B1和B7均能明显诱导凋亡相关蛋白含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(caspase3)和多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)的活化,诱导肿瘤细胞发生凋亡.所合成的螺杂环单羰基姜黄素类似物为新型的抗肿瘤化合物,该类化合物可能在靶向抗肿瘤药物研发方面具有较好的研究前景.     

新型瑞香酮类似物的合成及杀菌活性

以瑞香狼毒中分离的天然产物(E)-1,5-二苯基-2-烯-1-戊酮(A)为先导, 引入色酮片段设计合成了15个新型的瑞香酮类似物, 其结构均经IR, ¹H NMR, ¹³C NMR及元素分析或HRMS确证. 杀菌活性测试结果表明, 在100 mg/mL浓度下, 部分化合物的杀菌活性优于先导化合物A, 其中化合物6d对水稻纹枯病菌和黄瓜灰霉病菌的抑制率分别为87%和86%, 与对照药剂苯醚甲环唑相当, 值得进一步优化研究.     

N9位芳基取代嘌呤-8-酮类衍生物的合成及抗肿瘤活性

合成了一系列N9位芳基取代嘌呤-8-酮类衍生物, 利用核磁共振氢谱(¹H NMR)、 核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证. 采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测定了目标化合物的体外抗肿瘤细胞增殖活性. 结果表明, 嘌呤酮环的C2位及N9位的取代对活性有较大影响, C2位引入对位由含氮六元环取代的苯胺, N9位引入对三氟甲基苯均有利于提高抗肿瘤活性. 化合物12c对人白血病细胞(K562)、 人前列腺癌细胞(PC-3)、 人乳腺癌细胞(MDA-MB-231)及人结肠癌细胞(HCT116)的抑制效果明显优于阳性对照药R-Roscovitine.     

嘌呤磺胺衍生物的合成及抗肿瘤活性

合成了一系列结构全新的嘌呤磺胺类衍生物, 并应用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法进行了初步体外抗肿瘤细胞增殖活性研究. 结果表明, 嘌呤环C2位、 N6位和N9位的取代对活性均有较大影响, C2位引入苯磺酰基哌嗪片段后有利于提高抗肿瘤活性. 化合物17d对3株肿瘤细胞PC-3, HCT116和K562 的增殖均有明显抑制作用, 且强度与阳性对照药Roscovitine相近.     

白杨素甘氨酸类化合物的合成及抗癌活性

以白杨素为起始原料, 通过卤代和水解反应制得中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(6~9); 然后以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化体系, 4个中间产物分别与甘氨酸甲酯盐酸盐进行酰胺缩合反应, 制得白杨素甘氨酸甲酯类化合物12~15; 化合物12~15在pH=10~11和室温下水解得到相应的白杨素甘氨酸类化合物(16~19). 所有目标化合物的结构均经 ¹H NMR, ¹³C NMR, IR以及MS确认. 以顺铂为阳性对照药物, 采用噻唑蓝比色(MTT)法检测了目标化合物对人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞MGC-803的体外增殖抑制作用. 结果表明, 目标化合物14~16, 18和19的体外抗肿瘤活性明显强于白杨素, 且化合物18(IC₅₀=4.36 μmol/L)对MGC-803细胞的增殖抑制作用强于阳性药物顺铂(IC₅₀=4.40 μmol/L).     

1,2,7,9-四取代去氢骆驼蓬碱衍生物的合成及体外抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒的抗肿瘤候选化合物, 以去氢骆驼蓬碱为原料, 对β-咔啉环的2-,7-和9-位3个结构位点进行了结构改造, 合成了11个去氢骆驼蓬碱衍生物, 化合物的结构经核磁共振、 红外光谱、 质谱及元素分析确证. 采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法初步测试了目标化合物体外抗肿瘤(Bel-7402, 786-0, BGC-823, A375, 769-P和MCF7)活性, 结果表明化合物4a, 4b, 8a和8b具有显著的体外抗肿瘤活性.     

吖啶-多胺类缀合物的合成、 抗肿瘤活性及与DNA键合作用

设计合成了系列吖啶-多胺类衍生物(ACP1~ACP6), 并通过四甲基偶氮唑蓝(MTT)染色法研究了化合物对K562(人白血病细胞)、 A549(人肺癌细胞)和Hela(人宫颈癌细胞)细胞株的体外抗肿瘤活性. 结果显示, 化合物对肿瘤细胞具有一定的抑制作用, 尤其是化合物ACP2的抗肿瘤活性优于阳性对照顺铂. 通过UV-Vis光谱、 荧光光谱、 圆二色谱和热变性实验研究了合成化合物与小牛胸腺DNA(Ct-DNA)的键合作用. 结果表明, 三乙烯四胺修饰的化合物ACP2具有较好的抗肿瘤活性, 与DNA分子具有较强的结合能力.     

Synthesis and Antitumor Activity of Capecitabine Derivatives

A series of capecitabine derivatives with a Boc group at the N⁴-position was synthesized and their in vitro antitumor activities against HepG2(liver hepatocellular carcinoma) were primarily evaluated. Some compounds were chosen for further evaluation of their in vivo efficacy on nude mice xenografted human hepatoma HepG2. The results showed that compounds 3 and 6 had considerable in vivo activity against HepG2, with tumor growth inhibition rates of 70% and 64% on day 21, respectively, and 56% and 55% on day 35, respectively, which are roughly comparable to capecitabine(74% and 59% on days 21 and 35, respectively).     

华根霉脂肪酶有机相酯合成活性的重塑

研究了具有较高酯合成活性的华根霉膜相关脂肪酶及其沉淀酶蛋白的重折叠处理过程, 发现膜成分及表面活性剂可能是影响其活性的关键因素. 进一步考察了影响异源表达的可溶性华根霉脂肪酶r27RCL酯合成活性重塑的关键因子及作用阶段. 研究结果表明, 表面活性剂对脂肪酶的酯合成活性具有关键影响, 直接添加表面活性剂可使酯合成活性显著提高. 在7种不同表面活性剂中, 两性离子表面活性剂LPC14将r27RCL的酯合成活性提高了5.75倍. 分子动力学模拟结果表明, 在有机相反应中, 表面活性剂的添加使脂肪酶催化三联体之间的氢键作用力得到加强, 从而提高了脂肪酶的有机相酯合成能力.     

二肽类膦酸酯衍生物的合成与抗肿瘤活性

为了寻找抗肿瘤活性化合物,以前期研究的含一个氨基酸结构单元的膦酸酯衍生物为基础,设计合成了15个二肽类膦酸酯衍生物(Ⅲa-Ⅲo).采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法进行体外抗肿瘤活性测试.结果表明:该类化合物对人肺癌细胞(A-549)、人胃癌细胞(SGC-7901))和人食管癌细胞(EC-109)有潜在增殖抑制作用.其中...