一种解聚金属-Aβ聚集体的硫磺素T类荧光螯合剂

以硫磺素T为母体, 合成和表征了一种解聚金属-Aβ聚集体的荧光螯合剂5-氨基-2-(苯并[d]噻唑-2-基)苯酚(FC-9), 研究了它与金属-Aβ聚集体的相互作用以及由此导致的Aβ聚集体的构象、形貌和毒性变化。结果表明, FC-9不仅能识别各种Aβ40/Aβ42聚集体, 而且还能使金属-Aβ40/42聚集体解聚。FC-9与金属-Aβ聚集体相互作用后, 聚集体的形貌由纤维状转化为无定形状, 其β-折叠构象也减少了。FC-9还能够跨过细胞膜, 符合严格的Lipinski类药标准, 在一定程度上可抑制由Cu-Aβ40聚集体产生的毒性, 这使得FC-9在螯合治疗老年痴呆症方面可能具有潜在的应用前景。     

二面角动力学分析结合Zn2+的淀粉样蛋白Aβ40和Aβ42的多态性特征

淀粉样蛋白β(Aβ)和金属离子与阿尔茨海默病的发病机理密切相关,金属离子与Aβ的相互作用如何导致Aβ动力学行为的变化是从分子水平上理解金属离子调控Aβ聚集生成具有细胞毒性的寡聚体的关键问题之一.利用二面角动力学分析策略,即结合粗粒度模型分析结合Zn2+的Aβ40(Aβ40-Zn2+)和Aβ42(Aβ42-Zn2+)单个二面角的势能分布,利用二面角主成分分析刻画Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的二维势能面,以及应用马尔科夫模型建立Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态网络.结果表明:Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+单个二面角的势能分布具有很大的相似程度,其中由Val24-Gly25-Ser26-Asn27构成的二面角差异最大;Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+的势能面均很平坦,反映了结合Zn2+的Aβ构象转变需要克服的能垒较低,不同构象处于动态平衡,呈现多态性的特征;马尔科夫模型进一步揭示了Aβ40-Zn2+和Aβ42-Zn2+构象转变的动态特征,由一定相似程度的构象聚类而成的微观状态均处于折叠网络的中转节点,从动力学上反映了结合Zn2+的Aβ构象转变容易发生.特别的,与实验结果一致,发现β折叠结构在含Zn2+的Aβ构象中作用微小.     

纳米生物界面对淀粉样蛋白聚集的调控机制研究

本文以阿尔兹海默症的致病多肽β淀粉样蛋白(Aβ)为例,介绍了疾病相关淀粉样蛋白的分子精细结构、组装和聚集过程、聚集体形貌及神经细胞毒性的研究进展,并在此基础上以纳米生物界面对于淀粉样蛋白构象、组装结构、聚集动力学、神经细胞毒性等生物功能的调控机制进行研究.从分子水平上分析和探讨了纳米生物界面与淀粉样蛋白分子或者聚集体的相互作用方式和机理,有助于加深对淀粉样多肽和调节剂之间复杂多样的相互作用方式的理解,对深入了解淀粉样多肽的组装机理和调控机制以及探索治疗神经退行性疾病的药物设计等方面具有较大意义.     

海藻糖抑制淀粉质多肽42构象转变的分子动力学模拟

应用分子动力学模拟方法研究了海藻糖抑制淀粉质多肽42(Aβ42)构象转变的分子机理.结果表明,海藻糖溶液浓度对Aβ42构象转变具有非常重要的影响.在水和低浓度海藻糖溶液(0.18mol·L-1)中,Aβ42可由初始的α-螺旋结构转变成β-折叠的二级结构;但海藻糖浓度为0.37mol·L-1时即可有效抑制Aβ42的构象转变.这是因为海藻糖利用其优先排阻作用使水分子在多肽周围0.2nm内富集,而其自身却在距离多肽0.4nm的位置附近团聚.另外,海藻糖还可通过降低多肽间的疏水相互作用,减少多肽分子内远距离的接触,有效抑制多肽的疏水塌缩和构象转变.上述分子模拟的结果对于进一步合理设计阿尔茨海默病的高效抑制剂具有非常重要的理论指导意义.     

柚皮苷双席夫碱的合成及生物活性研究

将柚皮苷与1,3-丙二胺缩合得到一种柚皮苷双席夫碱。通过Th T实验、MTT实验、SOD检测以及细胞内ROS检测考察了该化合物生物活性。实验结果发现,该化合物能有效阻止Cu~(2+)诱导的Aβ_(1-42)聚集、抑制Aβ_(1-42)介导的神经毒性,与未修饰的柚皮苷相比,生物活性明显提高;该化合物能减少经Cu~(2+)-Aβ_(1-42)处理的PC12细胞中的ROS以及提高Cu~(2+)-Aβ_(1-42)处理的PC12细胞中SOD活性。这一研究工作显示,柚皮苷双席夫碱可能是一种具有潜在治疗阿尔茨海默病的药物。     

Thioflavine T荧光探针法研究丝素结晶区典型肽段自聚集的β-片层结构

为了深入研究蚕丝丝素基材料的自组织/自组装机制, 设计了四种结构单纯的蚕丝结晶区肽段: GXGAGAGXGA (X: A, S, Y, V), 保温培养1～15 d, 使之自聚集. 采用ThT 荧光光谱法和尿素抑制处理研究了它们形成β-片层结构的能力. 结果显示: 肽段GA在溶液中保温聚集1 d就明显有β-片层结构生成, 按A, S, Y, V的顺序分别保温12, 8, 14, 13 d, 聚集体中β-片层结构比例趋于稳定, 其中形成β-片层结构比例最高的是GS, 其次是GA, GY和GV较少. 肽段溶液中尿素的存在对β-片层的形成影响十分显著, 尿素浓度为1 mol/L时足以使GS, GY和GV自聚集时无法形成β-片层结构; 大于2 mol/L时开始影响GA的β-片层形成, 随着尿素浓度的增加β-片层结构的比例随之下降.     

β-卤素取代对杯[4]吡咯构象及主-客体相互作用的影响II. 密度泛函理论研究

应用密度泛函理论对杯[4]吡咯及卤素取代杯[4]吡咯模型分子的自由主体以及其卤素离子复合物体系进行计算研究. 结果表明, 杯[4]吡咯β位被卤素拉电子基团取代后, 主体分子的构象特征受吡咯单元的偶极影响; β-卤素取代导致了杯[4]吡咯对卤素离子的结合作用增强, 且当β位为氯取代时, 杯[4]吡咯对卤素离子的结合能力最强. 并从振动光谱、NBO电荷布居、相互作用的前线轨道、“活性”构象的偶极矩和Mulliken成键布居等方面阐述β-卤素取代对杯[4]吡咯与卤素离子之间的主-客体相互作用的影响.     

截短与修饰的β-淀粉样蛋白与阿尔茨海默病

β-淀粉样蛋白(Aβ)的聚集和沉积被认为是导致阿尔茨海默病的重要因素,早前的研究多集中在全长无修饰的Aβ_1-40和Aβ_1-42上。近些年研究发现,在AD患者大脑内存在着多种截短与修饰的Aβ蛋白,它们对AD的疾病进程有不可忽视的贡献。例如,焦谷氨酸Aβ、磷酸化Aβ被认为是AD患者出现症状的标志;截短的Aβ_4-40/42在患者脑内的含量与Aβ_1-40/42接近且具有类似的聚集性质和毒性;患者脑内氧化压力升高导致的酪氨酸硝基化、二聚化和甲硫氨酸氧化形式的Aβ也具有不同的性质。本文对这些截短与修饰的Aβ蛋白的产生、结构、毒性以及和AD的关联进行了综述。     

近红外光激发功能化上转换纳米颗粒用于解聚Aβ聚集体

阿尔兹海默症(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是记忆力减退、神志不清和各种认知障碍.β-淀粉样蛋白(Aβ)的自组装聚集是阿尔茨海默症患者大脑的主要特征之一,其加剧了AD患者的神经病变和认知障碍,因此抑制Aβ聚集是一种潜在的治疗AD的策略.光动力疗法是抑制Aβ聚集和解聚Aβ聚集体的有效方法.然而,大多数光敏剂为紫外和可见光激发,在生物组织中的渗透深度低,并引起严重的组织损伤,这限制了其在生物医学中的应用.本工作构建了一种近红外光激发的双靶向上转换纳米体系应用于抑制Aβ聚集过程.以核壳结构的上转换纳米颗粒(UCNPs)作为光转换器,通过两亲聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(DSPE-PEG-MAL)的疏水包覆作用负载光敏剂二氢卟吩e6(Ce6),在纳米颗粒表面通过马来酰亚胺与巯基的特异性反应修饰了可跨越血脑屏障的肽链TGN和靶向Aβ42的肽链QSH.实验结果表明在近红外光激发下UCNPs通过发光共振能量转移(LRET)将能量转移至光敏剂Ce6,使其跃迁至激发态后与周围的氧气分子作用产生单线态氧(1O2),不可逆地氧化Aβ,从而有效解聚了Aβ聚集体,降低了Aβ聚集体的神经毒性.此外,该体系不仅具有良好的生物相容性,而且可以有效穿过血脑屏障靶向作用于Aβ42,显示出其在活体水平治疗AD的潜力.     

水溶性β-环糊精聚合物和疏水改性聚丙烯酰胺的主客体相互作用

主体环糊精聚合物(β-CDE)与客体疏水改性丙烯酰胺共聚物P(AM/POEA)构成超分子结构的高分子识别体系. 这种客体聚合物是含有少量疏水体(x_POEA＜0.01)的水溶性聚合物, NMR测定结果表明β-CDE和P(AM/POEA)的主客体相互作用是通过环糊精空腔和疏水体POEA形成包结络合物进行的. 在P(AM/POEA)聚合物水溶液中加入β-CDE, 由于主客体聚合物相互作用出现粘度的大幅上升, 增粘的幅度可通过改变聚合物浓度和疏水体含量来调节, 同时对盐浓度和温度的影响也进行了研究. 通过透射电镜直观观察的结果表明, 此类缔合聚合物体系的主客体相互作用生成实心球状多分子聚集体.     

钴取代的链状Strandberg结构磷钼酸盐的合成及其对Aβ错误折叠聚集过程的调节

设计并合成了一例钴取代的Strandberg结构的磷钼酸盐（H₂en）₆{[Co （H₂O）₄]（P₂Mo₅O₂₃）}₃·11H₂O （简称CoPM,en=乙二胺）,其结构通过元素分析、红外光谱、热重分析以及X射线单晶衍射进行了表征。结果显示,CoPM是由磷钼氧簇[P₂Mo₅O₂₃]^6-和钴配合物[Co （H₂O）₄]²⁺交替连接而形成链状结构,其中每个循环单元包含3个{[Co （H₂O）₄]（P₂Mo₅O₂₃）}^4-结构单位,它们各自的延展方向与配位环境均不相同。利用硫黄素T荧光法、比浊法、圆二色谱、NMR等研究了CoPM对淀粉样蛋白（Aβ）错误折叠过程的干预,发现CoPM能够通过调节β错误构象,从而减少有害聚集体的形成。2'',7''-二氯荧光素（DCF）荧光及细胞毒性实验表明CoPM还可以消除由Cu²⁺-Aβ所产生的活性氧物种（ROS）,进而保护PC12细胞及其突触免受Aβ错误折叠聚集体及氧化应激的损害。     

天然蚕丝与丝素蛋白多孔膜的生物降解性研究

较为详细地研究了经不同条件处理的丝素蛋白多孔膜材料和天然蚕丝在蛋白酶作用下的降解性能以及降解前后材料的微观形貌和结构的变化. 结果表明, 丝素蛋白材料中不同结构(构象)的含量是影响其降解速度的一个重要因素. 对于由再生丝素溶液所制备的材料, 调控其中Silk II结构(β-折叠构象)的比例可能是控制丝素蛋白材料降解速度的有效途径.     

二硫纶修饰的β-环糊精的自包合以及金属调控

利用圆二色光谱, 核磁, 等温滴定量热法和化学滴定方法研究单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精在水溶液中的自包合性质。化学滴定实验结果表明十二烷基硫酸钠(SDS), Cu²⁺和Co²⁺可以破坏单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精的构象, 并且得出单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精在水溶液中的存在形式是自包合的结论; Cu²⁺可以作为打开单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精的自包合结构的"钥匙", 使其构象改变后可以与中性红发生包合作用; 加入EDTA与Cu²⁺配位后, 单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精恢复自包合结构, 同时释放中性红客体分子。     

二硫纶修饰的β-环糊精的自包合以及对金属离子的响应

利用圆二色光谱, 核磁, 等温滴定量热法和化学滴定方法研究单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精在水溶液中的自包合性质。化学滴定实验结果表明十二烷基硫酸钠(SDS), Cu²⁺和Co²⁺可以改变单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精的构象, 并且得出单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精在水溶液中的存在形式是自包合的结论;Cu²⁺可以作为打开单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精自包合结构的"钥匙", 使其构象改变后可以与中性红(NR)发生包合作用;加入EDTA与Cu²⁺配位后, 单-6-马来二氰二硫代酸钠-β-环糊精恢复自包合结构, 同时释放中性红客体分子。     

分子模拟方法研究四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物对GSK3β和CDK5的选择性

本文通过分子对接,分子动力学模拟（MD）和MM/PBSA能量计算的方法,从分子水平研究了3个四氢化吡啶并[1,2-a]吲哚酮衍生物与CDK5和GSK3β的相互作用,并揭示了这些抑制剂对GSK3β的选择性抑制机理。分子对接结果表明,抑制剂对2种激酶具有相似的结合模式,结合口袋处的残基也都根据晶体结构的序列比对相互对应。研究体系的RMSD随时间的稳定变化,表明模拟体系已达到稳定状态,因而后续的分析是可靠的。CDK5/抑制剂体系,RMSD在0.15 nm上下波动,CDK5/M1和CDK5/M2骨架轻微波动,稍高于CDK5/M3;而GSK3β体系的RMSD值略高于CDK5体系,在0.17 nm上下波动,GSK3β/M1和GSK3ββ/M2的骨架波动平衡值则稍低于GSK3β/M3。活性较大的抑制剂增强了蛋白骨架整体的“柔性”,即对激酶构象产生一定影响。能量分析表明,静电能和范德华作用能够区分不同抑制剂对同种激酶的生物活性差异。极性溶剂化自由能对区分抑制剂选择性也很重要,残基分解表明GSK3β的Glu97、Thr138是造成抑制剂选择性的主要原因。抑制剂与CDK5和GSK3β结合的过程中,蛋白质残基的动态相关性存在差异,铰链区域的Thr138与Val135~Gln206区域残基正相关,证实Thr138残基是区分抑制剂选择性的关键。     

PS-b-P4VP/PFOA配合物在氯仿中的自组装及形态表征

全氟辛酸(PFOA)与聚苯乙烯-b-聚-4-乙烯吡啶(PS-b-P4VP)的配合能诱导嵌段共聚物在其共同溶剂氯仿中胶束化. 胶束化不仅能形成棒状聚集体, 还能得到椭球形胶束. 当嵌段共聚物PS-b-P4VP浓度为1.0 g/L时, 使用光散射和扫描电镜研究了MR值(全氟辛酸与聚合物中吡啶环的物质的量比)在1/30到1/10之间的聚集行为及形态. 发现即使当MR值小到1/30时仍然形成稳定的聚集体. 通过扫描电镜观察发现: 改变MR值可以获得不同形态的聚集体.     

聚羟基丁酸-戊酸的非等温热分解反应动力学

用非等温TG-DTA技术, 在5.0、10.0、15.0和20.0 K•min^-1线性升温条件下, 研究聚羟基丁酸-戊酸(PHBV)的热分解反应动力学. 结果表明, 分解过程分三个阶段：分解初期、分解中期和分解后期. 分解初期的机理函数为Avrami-Erofeev方程(n=1/2), 对应随机成核和随后生长机理, 表观活化能E_a(β→0)为69.44 kJ•mol^-1, 指前因子A(β→0)为106.27 s^-1；分解中期的机理函数为Avrami-Erofeev方程(n =2/5), 对应随机成核和随后生长机理, 表观活化能Ea(β→0)为117.64 kJ•mol^-1, 指前因子A(β→0)为10^11.48 s^-1；分解后期的机理函数为Mampel Power法则(n=1/3), 对应机理为幂函数法则, 表观活化能Ea(β→0)为116.64 kJ•mol^-1, 指前因子A(β→0)为10^8.68 s^-1.     

2,2′-联嘧啶和二硫烯双核钴混配配合物的合成和晶体结构

以2,2′-联嘧啶(bpy)和马来二腈基阴离子(mnt)为配体合成了一个双核钴混配配合物(C₄H₉)₄N₂(Co(mnt)₂)₂(bpy)(1)((C₄H₉)₄N=tetrabutylammonium), 并用X-射线单晶衍射方法测定了该配合物的晶体结构:配合物属单斜晶系, P2₁/c空间群, a=2.368 2(2) nm, b=1.582 11(13) nm, c=1.873 85 (16) nm, β=105.834(2)。此外, 还对该配合物进行了热重(TGA)、紫外可见光谱(UV)、红外光谱(IR)、X-射线光电子能谱(XPS)、变温磁化率和电化学循环伏安(CVs)等性质的研究;数据表明相邻的金属钴离子之间存在反铁磁相互作用。     

新的含有4-对甲基苯基-3，5-二(2-吡啶基)-1，2，4-三氮唑钴配合物的合成和晶体结构(英)

A new cobalt(Ⅱ) complex, [CoL₂(NCS)₂]·2CH₂Cl₂, [L=4-(p-methylphenyl)-3,5-bis(pyridin-2-yl)-1,2,4-triazole], was synthesized and its crystal structure was determined by X-ray analysis. The complex crystallizes in monoclinic system with space group P2₁/c, a=0.867 40(17), b=1.453 9(3), c=1.781 9(4) nm, β=91.18(3)°, V=2.246 7(8) nm³ and Z=2. The cobalt atom is in a distorted octahedral environment with two bidentate chelating L ligands in the equatorial plane and two NCS^- ions in the axial positions. CCDC: 251658.     

配体氮上取代基对二齿双氨基脒钴(II)型ALD前驱体稳定性的影响

新型的二齿双氮基脒金属前驱体bis-amidinate在原子层气相沉积(ALD)中表现出了广阔的应用前景. 前驱体适用性取决于其是否具备适当的稳定性, 而bis-amidinate型前驱体的稳定性可由侧链取代基上β基团的迁移重排来表征. 利用密度泛函理论方法研究了配体氮原子上不同取代基对bis-amidinate型Co前驱体稳定性的影响. 结果表明, β-H的迁移较β-Me的迁移相对容易, 而β基团在不同取代基前驱体中的迁移能力次序为: 异丙基(β-H)＞2-丁基(β-H)＞叔丁基(β-CH₃)