2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基(硫)脲的合成及生物活性

利用活性结构拼接原理,将高效杀螨剂吡螨胺分子的吡唑环部分引入酰基(硫)脲化合物中,以1-甲基-3-乙基-4-氯-5-甲酸基吡唑和2-氨基-4,6-二取代嘧啶为起始原料,通过多步反应合成了5种N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基脲和5个N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N′-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基硫脲化合物,其化合物结构经IR、1HNMR及元素分析测试技术确证。初步生物活性试验表明,在50mg/L质量浓度下目标化合物的杀螨活性不太理想,但有些化合物具有较好的除草活性,其中化合物Ⅰb、Ⅰc和Ⅰe对稗草主根的生长抑制率大于60%。     

N-[4-氯-2-取代氨基甲酰基-6-甲基苯基]-1-芳基-5-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成及生物活性

通过改变传统氯虫酰胺中吡唑环上氨基甲酰基与吡啶环之间的相对位置, 或以其它芳环取代原分子中的吡啶环, 设计合成了24个结构新颖的N-[4-氯-2-取代氨基甲酰基-6-甲基苯基]-1-芳基-5-氯-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺类化合物. 所有目标化合物的结构均通过¹H NMR谱、 元素分析或高分辨质谱表征确定. 初步的生物活性测试结果表明, 部分化合物对东方粘虫具有较好的杀虫活性, 其中化合物6m在浓度为50 mg/L时具有80%的杀虫活性. 同时, 在浓度为50 mg/L时目标化合物对5种常见病菌具有明显的抑制作用, 其中化合物6n和6x对苹果轮纹菌的抑菌率达62.1%.     

N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-N'-(1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基)甲酰基(硫)脲的合成及生物活性

利用活性结构拼接原理,将高效杀螨剂吡螨胺分子的吡唑环部分引入酰基（硫）脲化合物中,以1-甲基-3-乙基-4-氯-5-甲酸基吡唑和2-氨基-4,6-二取代嘧啶为起始原料,通过多步反应合成了5种N-（4,6-二取代嘧啶-2-基）-N’-（1-甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基）甲酰基脲和5个N-（4,6-二取代嘧啶-2．基）-N’-（1．甲基-3-乙基-4-氯吡唑-5-基）甲酰基硫脲化合物,其化合物结构经IR、^1HNMR及元素分析测试技术确证。初步生物活性试验表明,在50mg／L质量浓度下目标化合物的杀螨活性不太理想,但有些化合物具有较好的除草活性,其中化合物Ib、Ic和Ie对稗草主根的生长抑制率大于60％。     

芳基吡啶酮腙类化合物的设计、合成及杀菌活性研究

以吡啶二芳酮为分子插件,以嘧菌腙为母体化合物设计并合成了一系列新型芳基吡啶酮腙类化合物.产物结构经~1HNMR、~(13)CNMR及HRMS确认,并采用生长速率法对所有化合物进行了离体抑菌活性测试.结果表明:在浓度为70μmol/L时,大部分化合物对所选8种病菌具有一定的抑制活性,其中2'-甲基乙酰基苯-4,6-二甲氧基嘧啶-2-腙(Ⅲ-3)和2-(2'-((4'-溴-苯基)(3'-氯-吡啶-4'-基)-亚甲基)-肼基)-4,6-二甲氧基嘧啶(Ⅲ-18)对病原菌抑制效果明显高于对照药嘧菌腙.Ⅲ-3对番茄灰霉病菌EC50为22.18μmol/L(嘧菌腙为31.38μmol/L), Ⅲ-18对水稻纹枯病菌EC50小于0.35μmol/L,比对照药嘧菌腙提高了260倍以上.     

5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑衍生物的合成及生物活性研究

通过嘧啶甲酰氯与取代的苄胺肟反应得到一系列结构新颖的5-嘧啶基-1,2,4-噁二唑类化合物,并对其结构进行了表征,培养并测定了化合物5a的晶体结构;将目标化合物晶体结构对接到靶酶酵母乙酰辅酶A羧化酶(ACCase)的活性位点,发现目标化合物与复合物晶体中的禾草灵分子的构象及结合模式相似;初步生物活性测试表明部分化合物具有较好的除草活性.     

新型N-取代苯基-2-吡唑基烟酰胺类化合物的合成及其生物活性

基于含吡啶基吡唑的邻甲酰氨基苯甲酰胺类农药分子结构,采用"酰基移位"的策略,以2-氯-3-氰基吡啶和4-溴吡唑或3,5-二甲基吡唑为起始原料,简便合成了14个结构新颖的N-取代苯基-2-吡唑基烟酰胺类目标化合物.通过1H NMR、13CNMR和HRMS对新化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,目标化合物在200mg/L浓度下大多具有明显的杀虫活性,其中N-[4-氯-2-(乙氨基甲酰基)-6-甲基苯基]-2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)烟酰胺(Il)对东方粘虫(MythimnaseparataWalker)具有70%的致死率;部分化合物在50mg/L浓度下对苹果轮纹病菌(Physalospora piricola)和番茄早疫病菌(AlternariasolaniSorauer)表现出较好的杀菌活性,其中2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-[2-(环丙氨基甲酰基)-4-碘-6-甲基苯基]烟酰胺(If)和2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-[4-氯-2-(乙氨基甲酰基)-6-甲基苯基]烟酰胺(Ih)对苹果轮纹病菌的抑制率分别达到62.9%和54.3%,2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-N-[4-氯-2-(正丙氨基甲酰基)苯基]烟酰胺(Id)对番茄早疫病菌具有54.5%的抑制率.研究结果为今后新型2-吡唑基烟酰胺类衍生物的深入研究提供了重要参考信息.     

新型2,4,6,-取代嘧啶衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计合成了一系列2,4,6-取代嘧啶衍生物,并使用噻唑蓝(MTT)法对4种人的肿瘤细胞人结肠癌细胞(SW-620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人胃癌细胞(MGC-803)进行了体外抗肿瘤活性研究.其中化合物N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-(对甲苯基氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5i), 2-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)-N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(5o)和N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5r)对4种测试的癌细胞系显示出高的抗肿瘤增殖活性,特别是化合物5r具有最高的抑制活性,对SW-620的IC_(50)值最低,为1.46μmol/L.进一步机制研究表明,化合物5r诱导SW-620凋亡,使细胞周期阻滞在S期.分子对接揭示了化合物5r可以很好地结合表皮生长因子受体(EGFR)的活性位点,被认为是一种有前途的化合物,可用于进一步研究开发新的抗癌药物.     

3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟酯的合成及抑菌活性

以3-甲基吡啶、特戊酸乙酯、盐酸羟胺和取代苯甲酸等为原料,经加成、肟化和酯化反应,合成了12种新型的3,3-二甲基(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟酯.该方法反应条件比较温和、收率高.化合物的结构通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析确证.采用菌丝生长速率法测试了目标化合物对两种病原菌的离体抑制活性,O-(4-溴苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3h)和O-(4-氯苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3j)对菌核菌有较强的抑制活性,EC50值分别为5.07和4.81μg/mL;3h、3j和O-(3,4-二氯苯甲酰基)-3,3-二甲基-1-(吡啶-3-基)-丁-2-酮肟(3l)对灰霉菌显示出较高的抑制活性,EC50值分别为4.98、5.44和6.34μg/mL.     

5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰腙类化合物的合成与生物活性

以5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-羧酸为起始原料, 设计合成了13个新型的5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酰腙类化合物, 通过¹H NMR, MS和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征. 初步的生物活性测试结果表明, 所合成的化合物均表现出不同程度的除草及杀菌活性, 其中化合物4b, 4h和5m的活性较好, 在50 mg/L浓度下对水稻纹枯病菌的抑制率达90 %以上.     

N-(2-(腈基(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苯基)酰胺类衍生物的合成及生物活性

以2-(2-硝基苯基)乙腈及4,6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶为起始原料,分别经缩合、还原及酰胺化反应合成了6个未见文献报道的N-(2-(腈基(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲基)苯基)酰胺类衍生物,其结构经1H NMR、MS和元素分析进行了确证。 在150 g/hm2的用量条件下,合成化合物未显示出除草活性。 在200 mg/L浓度下,部分化合物对黄瓜灰霉病及水稻纹枯病表现出一定的抑菌作用,其中化合物4d对水稻纹枯病的抑制率为72.33%。     

新型N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]嘧啶甲酰胺的合成、杀菌活性及分子对接

为寻找新型结构的琥珀酸脱氢酶抑制剂,以高效杀菌剂啶酰菌胺为先导化合物,设计、合成了17种N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4a～4g)和N-[2-((取代苯基)氨基)吡啶-3-基]-4-甲氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲酰胺(4h～4q),并通过~1H NMR、~(13)C NMR和MALDI-TOF-MS确证了化合物的结构.离体杀菌活性试验表明,在剂量为50μg/mL时, 16种化合物对菌核菌表现出较高的杀菌活性,抑制率在90%以上.一些化合物在此剂量下对灰霉菌显示出中等活性,抑制率为70%～84%.分子对接研究揭示了具有较高活性的化合物,N-[2-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)吡啶-3-基]-2-甲硫基-4-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(4p)与琥珀酸脱氢酶(SDH)靶酶氨基酸形成4个氢键和一个阳离子-π相互作用.     

新型2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的设计、合成、杀菌活性及分子对接研究

为寻找结构新颖的嘧啶类杀菌剂,以2-氯嘧啶-4-甲酸、1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯、取代苯胺或取代苄胺等为原料,经Suzuki偶联和酰胺化反应合成了13种2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺类化合物,其结构经过1H NMR、13CNMR、IR、HRMS鉴定,并利用X射线单晶衍射法确定了N-苄基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(4h)的晶体结构.初步测试了目标化合物对3种植物病原菌的杀菌活性,在浓度为100 mg/L时, N-(4-甲基苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(4f)和N-(4-氯苄基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-4-甲酰胺(4j)对水稻纹枯菌表现出较高的杀菌活性,抑制率分别为85.3%和79.1%.分子对接研究显示4f可与琥珀酸脱氢酶活性腔内的氨基酸残基形成2个氢键和1个阳离子-π相互作用.     

新型吲哚-嘧啶联芳类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性研究（英文）

设计合成了一系列新型的吲哚-嘧啶联芳类化合物,并评估了它们对组蛋白去甲基化酶(LSD1)的抑制活性和5种肿瘤细胞系(MGC-803, PC-3, EC-109, PC-12和MCF-7)的抗增殖活性.探讨了22个新型吲哚-嘧啶联芳类骨架衍生物的主要构效关系.在这些化合物中,1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)乙-1-酮(6i)展示出了潜在的LSD1抑制活性(IC_(50)=1.03μmol/L),而1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-(间甲苯胺)乙-1-酮(6c),2-((4-丁基苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6f)和2-((3-氟苯基)氨基)-1-(4-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(6k)对PC-3细胞显示出潜在的抗肿瘤活性.其中活性最强的化合物6k的对PC-3细胞系IC_(50)值为2.75μmol/L,可作为生物活性片段和开发更有效抗肿瘤药物的靶点化合物.     

取代嘧啶化合物的合成和生物活性研究

合成了14个新型取代嘧啶类化合物,结构经质谱、红外光谱、氢核磁共振光谱和元素分析确证.杀虫、杀菌和除草活性测定结果表明,部分化合物具有良好的杀菌活性.在嘧啶环的2-位上导入二甲氨基时表现出杀菌活性,但在嘧啶环的5-位上有甲基取代基时,杀菌活性下降.在嘧啶的4-位导入苯氧基时,显示出良好的杀菌活性,如化合物3b,3c和3e,苯环上的最优取代基是2-硝基-4-三氟甲基.     

含吡啶组块3-脂肪基-1, 2, 4-三唑并[3,4-b]-1,3,4噻二唑衍生物的合成及生物活性

分别将6种脂肪酸与二氨基硫脲反应,合成了6种含不同碳数的3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f),其中化合物1e和1f为首次合成。在三氯氧磷存在下,分别将化合物1a~1f与4-吡啶甲酸和2,6-吡啶二甲酸反应,首次高产率合成了12种三唑并噻二唑衍生物(2a~2f)和(3a~3f)。为对比引入3-脂肪基和吡啶组块对生物活性的影响,分别合成了3-苯基含吡啶组块产物(5)、双枝3-苯基含吡啶组块化合物(6)、不含吡啶组块的化合物(7a~7c)和(8a~8c)。应用IR、1H NMR和HRMS等技术手段对19种新物质进行了结构表征,并研究了其对Cdc25B和PTP1B的抑制性能,研究结果表明,含有吡啶组块的双枝脂肪基化合物3b、3d、3e和3f对Cdc25B有良好的抑制活性,IC50值(mg/L)分别为1.12±0.27、2.72±1.07、0.72±0.05和4.97±0.93;化合物2b、3d和5对PTP1B表现出较高的抑制活性,IC50值(mg/L)分别为0.98±0.13、1.33±0.11和2.18±0.20。     

2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性

以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物, 选取具有抗肿瘤活性的基团, 通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂, 研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响, 为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据. 目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证. 生物活性测定结果表明, 所有目标化合物均具有抗肿瘤活性, 其中, 6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC₅₀=(4.09±0.48) μmol/L, 对A549细胞的IC₅₀=(17.99±7.20) μmol/L, 而对HCT116细胞的IC₅₀=(14.52±4.74) μmol/L; 部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性. 此外, 对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接, 对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.     

苯基吡唑氧基丙酸衍生物的设计、合成及其对水稻纹枯病的杀菌活性（英文）

水稻纹枯病是水稻的三大病害之一,发病后可造成水稻严重减产,使用杀菌剂是使水稻免遭病害侵扰的有效途径之一.由于杀菌剂使用一段时间后病菌不可避免地会对其产生抗药性,因此需要不断开发结构新颖的化合物.采用中间体衍生化方法,设计并合成了25个结构新颖的苯基吡唑氧基丙酸衍生物.所有化合物都进行了离体生物活性测试,并讨论了构效关系.生物活性测试数据表明,结构新颖的苯基吡唑氧基丙酸衍生物对水稻纹枯病菌均具有良好的抑制作用,其中2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(4-硝基苯基)丙酰胺(17)(EC50=1.05mg/L)和2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)丙酰胺(22)(EC50=1.02mg/L)对水稻纹枯病菌的杀菌活性与对照药物戊唑醇(EC50=1.02mg/L)相当;2-((1-(4-氯苯基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-N-(3,4-二氯苯基)丙酰胺(20)(EC50=0.95mg/L)活性略优于商品化对照药剂戊唑醇(EC50=1.02 mg/L).     

新型苯并噻吩稠合吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物的合成及其抑菌活性

利用Thorpe-Ziegler反应,通过2-氯甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮与2-巯基苯甲腈的环化制得2-(3-氨基苯并噻吩-2-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶酮,继而在氨基磺酸作用下,通过Pictet-Spengler反应,设计合成了新型苯并噻吩并[3',2':2,3]吡啶并[4,5-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶衍生物.初步抑菌活性试验表明,当浓度为50 mg/L时,化合物5b对黄瓜灰霉病菌和小麦赤霉病菌的抑制率达96%以上,5f对油菜菌核病菌的抑制率为98%,5g和5i对烟草赤星病菌的抑制率达93%以上.     

4-吡唑基-2-芳氧基嘧啶类化合物的合成及除草活性

以2,4-二氯嘧啶为起始原料, 利用两个氯原子的活性差异, 经4-吡唑基-2-氯嘧啶合成了一系列4-吡唑基-2-芳氧基嘧啶类化合物, 通过¹H NMR和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征. 初步生物活性测定结果表明, 所合成的化合物都表现出一定的除草活性. 当嘧啶环2位的氯原子被芳氧基取代后, 化合物的除草活性均有不同程度的提高, 例如5c和4a相比, 100 μg•mL^－1时化合物对油菜的抑制率由15.7%提高到85.4%, 对稗草的抑制率由原来的11.6%提高到84.0%.