伊马替尼衍生物的合成及细胞毒活性研究

以3-乙酰基嘧啶、2-甲基-5-硝基苯胺为起始原料,经加成、缩合、环化、还原得到中间体伊马替胺(6),再与异氰酸酯和芳酰基异硫氰酸酯胺解得到脲类(7a~7e)和芳酰基硫脲类(8a~8g)共12个化合物。目标化合物经过IR、1H NMR、13C NMR、HRMS等结构确证。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察目标化合物细胞毒活性,结果显示,目标化合物对所选肿瘤细胞的增殖活性具有一定抑制作用,其中化合物7d、7e、8d对人白血病细胞(K562)和人肝癌细胞(Hep G2)的抑制活性接近伊马替尼。     

伊马替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以4-硝基-2-氨基甲苯为起始原料,经加成、缩合、环化和还原反应制得中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(4),再与取代酰氯反应,合成了7个新型伊马替尼衍生物（5a~5g）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS 表征。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了5对人肝癌细胞(HepG₂)、子宫颈癌细胞（Hela）、肺癌细胞（H460）和乳腺癌细胞（MCF-7）体外抑制活性。结果显示：5e体外抑制活性最优,其IC₅₀分别为10.90±1.00 μmol·L^-1; 8.51±0.90 μmol·L^-1; 13.15±1.11 μmol·L^-1; 14.75±0.78 μmol·L^-1。     

6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究

以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经关环,选择性脱甲基,醋酸酐保护,氯代,与3-氯-4-氟苯胺取代,去保护得到关键中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇.再经过6-位羟基成醚、成酯反应合成了共计23个吉非替尼衍生物.所有目标化合物通过IR,1H NMR,13C NMR,HRMS等结构确证.并采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法对所得目标化合物进行了细胞毒活性测试,结果发现部分化合物具有一定的抑制活性,其中化合物7b,7c,7d,8a,8m抑制人非小细胞肺癌细胞(A549)增殖活性和化合物7c,8m抑制人肝癌细胞(Hep G-2)增殖活性与吉非替尼相当.     

伊马替尼的合成及其中间体工艺优化

以3-乙酰基吡啶为起始原料,经环合、缩合、还原、酰胺化等六步反应制得抗肿瘤药物伊马替尼,并对其中间体N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺的后处理工艺进行了优化,降低了成本和操作难度,有利于工业化。     

PKC-412卤代衍生物的合成及细胞毒活性研究

从海洋微生物发酵产物十字孢碱出发,合成12个新的PKC-412卤代衍生物1~12,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HRESIMS确定.用噻唑蓝(MTT)法测定了12个卤代衍生物对肿瘤细胞株HL-60,A549和Hela的细胞毒活性.结果表明,化合物4和10具有良好的细胞毒活性,对HL-60和A549两种肿瘤细胞株的IC50值在0.5~0.95μmol·L-1,与PKC-412活性相当,且苯甲酰胺片段的苯环上直接卤代提高了化合物对A549细胞的选择性,值得深入研究.     

拉帕替尼类似物的合成及抗肿瘤活性研究

以N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N,N-二甲基甲脒为原料,经过Dimroth重排反应、Suzuki偶联、还原氨化3步反应合成了4种新型的拉帕替尼类似物。借助NMR、IR和HRMS对反应中间体和目标化合物进行结构表征,并采用MTT法在SW480、A549和A431人肿瘤细胞上进行了这些化合物抗肿瘤活性的初步体外评价。结果表明,以上4种化合物均具有明显的抑制肿瘤细胞生长作用,特别是化合物5a对所试肿瘤细胞均表现出良好的生长抑制活性(IC50:5.78~13.38μmol/L),与临床使用的抗肿瘤药物拉帕替尼的活性(IC50:4.80~14.90μmol/L)相当。     

异维A酸糖基衍生物的合成及其细胞毒活性研究

采用两种方法合成了2类新的异维A酸糖基衍生物(5a~5d, 6a, 10a~10c, 11a), 并进行了结构表征与确认. 采用MTT法测试了它们对肺癌细胞(A549)等的细胞毒活性. 结果显示, 含有糖苷结构的异维A酸衍生物明显比含有糖酯结构的异维A酸衍生物具有更好的细胞毒活性; 将糖环上的乙酰基脱去后, 相应的化合物活性有明显提高.     

鬼臼毒素五元氮杂环类衍生物的合成及细胞毒活性研究

从鬼臼毒素出发,通过简洁的合成路线合成了9个新型的鬼臼毒素五元氮杂环类衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR,HR-ESI-MS以及X单晶衍射确定.对合成的新化合物进行了体外抗肿瘤活性的筛选,结果表明,化合物10具有较好的细胞毒活性,IC50值为2.63~4.73μmol/L,对4种细胞株的活性均优于顺铂,可以作为先导化合物作进一步的结构修饰和更深入的活性研究.     

二芳醚基哌嗪类衍生物的合成及细胞毒活性研究

根据拼合原理, 设计并合成了21个未见报道的新的二芳醚基哌嗪类衍生物, 其结构用1H NMR, ESI-MS, HRMS进行了确证, 初步生物活性测定实验证明部分目标化合物具有良好的细胞毒活性. 化合物4i分别对人食管癌(Eca109)细胞株和人鼻咽癌(CNE)细胞株的IC50为7.13和4.54 μmol•L－1, 与对照品顺铂(DDP)相近. 化合物5d对人鼻咽癌细胞株也表现较好的活性, 其IC50为8.49 μmol•L－1.     

C-乙烯基鼠李糖苷衍生物的合成及细胞毒活性探究

报道了L-鼠李烯糖与炔丙酯在Au(I)催化下通过分子间串联的1,3-酰氧基迁移/Ferrier重排策略,合成了C-乙烯基鼠李糖苷衍生物.通过同位素O18标记实验验证了C-糖基化机理.产物的绝对构型经X射线单晶衍射分析确定.利用噻唑蓝(MTT)法研究了产物的细胞毒活性,结果显示产物3i对人体胃癌细胞HGC-27具有良好的抑制作用, IC_(50)值为18.29μmol·L~(-1).该方法具有操作简单、高非对映选择性、反应条件温和等优点.     

哌嗪取代查尔酮衍生物的合成及其细胞毒活性

以4-甲氧基苯甲醛与2-溴-4’-氟苯乙酮为原料,经羟醛缩合脱水、取代反应生成4-甲氧基-4’-(1-哌嗪基)查尔酮(2),再通过酰化反应合成了10个新型含哌嗪的查尔酮衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR及HRMS确证。采用MTT法初步测试了目标化合物的体外细胞毒活性,结果表明,化合物3e和4d对肿瘤细胞株Hela和A549均表现出较好的细胞毒活性,可做进一步研究。     

新型齐墩果酸和熊果酸衍生物的合成、表征及细胞毒活性研究

以齐墩果酸和熊果酸为先导化合物,在C-28位分别导入戊二酸和乙醇酸连接片段,然后与吗啉、N-甲基哌嗪及N-Boc乙二胺进行偶联,得到20种新型齐墩果酸和熊果酸衍生物.采用3-(4,5-二甲基-2-噻唑)-2,5-二苯基溴化四氮唑噻唑蓝(MTT)法观察其对人肺腺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7和人肝肿瘤细胞Hep G2的抑制作用,结果表明齐墩果烷-2,12-二烯-28-酸-[1-(2-氨基-乙氨基)-1-氧亚基]乙酯(OA-9d)和熊果烷-2,12-二烯-28-酸-[1-(2-氨基-乙氨基)-1-氧亚基]乙酯(UA-9d)对三种人类癌症细胞株的活性明显优于先导化合物;并采用缺氧反应原件(HRE)依赖性分子测定法测定UA-9d抑制肝癌细胞Hep3B缺氧诱导因子1α(HIF-1α)表达的能力,实验结果表明,UA-9d能够有效地抑制HIF-1α的表达.     

异维A酸二茂铁基衍生物的合成及其细胞毒活性的研究

为降低异维A酸的毒副作用并提高其癌细胞毒活性以及增加其在生物体内的吸收, 通过Mitsunobu反应, 以高于80%的收率合成了8种新异维A酸二茂铁基衍生物, 并进行了结构表征与确认. 采用3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四唑溴盐(MTT)法测试了它们对肺癌细胞(A549)等的癌细胞毒活性. 结果显示, 引入二茂铁基团后的异维A酸二茂铁基衍生物具有很好的癌细胞毒活性.     

多肟基柚皮素衍生物的合成与细胞毒活性

以天然产物柚皮素(1)为原料,分别与α-溴代苯乙酮、α-溴代-4-氯苯乙酮、1-(2-溴乙基)-3-吲哚甲醛、α-溴代丙酮进行醚化反应得到7-(2-氧代-2-苯基乙氧基)柚皮素、7-(2-氧代-2-(4-氯苯基)乙氧基)柚皮素、7-(2-(3-甲酰基吲哚)乙氧基)柚皮素、7,4'-二(2-氧代丙氧基)柚皮素,然后分别与...     

二茂铁席夫碱的合成及细胞毒活性

为了研究二茂铁席夫碱对癌细胞毒性,以二茂铁甲醛或乙酰基二茂铁与3-取代-4-氨基-1,2,4-三唑-5-硫酮或酰肼缩合,得到6个新型的含二茂铁基的缩胺类席夫碱和4个酰腙类席夫碱.利用1H NMR,IR,MS谱和元素分析对化合物结构进行了表征.体外细胞测试结果表明,所有化合物对Hela (宫颈癌细胞)均有一定的抑制生长活性,而且杂环缩胺类席夫碱2的细胞毒活性要强于酰腙类席夫碱4.     

α-山道年光催化重排衍生物的制备及细胞毒活性研究

以α-山道年为原料,经光异构化、水解、氧化、还原等多步反应,设计并合成了20个愈创木内酯型衍生物1~20和一个桉烷化合物6-epi-santonin.其结构经1H NMR,13 CNMR及MS确证.采用噻唑蓝(MTT)法,测试所有化合物对A549和Hep G2细胞的增殖抑制作用.结果表明愈创木内酯环氧化合物9和15显示较好的抑制所测肿瘤细胞增殖活性,对人类A549和Hep G2细胞IC50分别为(14.5±0.1)和(10.6±0.3),(6.4±1.3)和(8.1±0.7)μmol/L.     

氯硝柳胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以氯硝柳胺为起始原料,经醚化、亲核取代反应得到目标化合物,采用MTT法考察所合成化合物对人类乳腺癌细胞(MDA-MB-231)和人类胰腺癌细胞(ASPC-1)的体外抗肿瘤活性。合成了5个氯硝柳胺衍生物,其结构均经IR、1H-NMR、13C-NMR和MS确证。初步的体外抗肿瘤活性结果显示目标化合物9b和9c的抗肿瘤活性强于阳性对照药,其中化合物9b的活性对所测两种肿瘤株的抑制活性均强于阳性对照药,展现出较强的应用前景。     

N_(12)-乙基取代吲哚咔唑衍生物的合成及细胞毒活性研究

合成了9个新的N12-乙基取代吲哚咔唑衍生物6~14,其结构经1H NMR、13C NMR和HRESIMS确定.用噻唑蓝(MTT)法测试了衍生物对人肺癌细胞A549、肝癌细胞Hep G-2和宫颈癌细胞Hela的细胞毒活性.用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法测试了衍生物对白血病细胞K562的细胞毒活性.结果显示,化合物7~9对K562的细胞毒活性与阳性对照阿霉素(ADM)相近,半数抑制浓度(IC50)为0.43~0.93μmol/L.化合物8和12对Hela的活性与阳性对照相近,IC50分别为1.23和0.43μmol/L.化合物13的盐酸盐14对所测试的4种肿瘤细胞株均有较强的抑制活性,IC50值在0.23~1.72μmol/L之间,可作为抗肿瘤先导化合物进行深入研究.     

埃罗替尼的合成

以N,N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应生成的亚胺盐与3-乙炔基苯胺进行亲核反应及甲醇的消去,获得了制备埃罗替尼所需的重要中间体N’-(3-乙炔基苯基)-N,N-二甲基甲脒,收率为75.8%。再以此中间体与2-氨基-4,5-二(2-甲氧基乙氧基)苯甲腈通过Dimroth重排反应方便地制得了抗肿瘤药物埃罗替尼,总收率(以3-乙炔基苯胺计)为56.5%。与以往合成埃罗替尼的方法相比,该方法更经济、更绿色。     

吉非替尼的合成新工艺研究

以6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-酮(1)为起始原料,在离子液体催化下与N-(3-氯丙基)吗啉(2)醚化,然后经氯代再与3-氯-4-氟苯胺进行亲核取代反应,得到目标产物吉非替尼,三步反应总收率为68.7%。通过改变反应物配比、离子液体用量和反应温度,得到了关键中间体3的优化制备工艺条件:n(1)∶n(2)=1.0∶1.2;离子液体四氟硼酸1-甲基-4-丁基咪唑鎓用量为原料1的质量的5%;95℃下反应5h。在此条件下,醚化收率约93.6%。该路线具有反应条件温和、分离简单、路线短和总收率较高的特点,为吉非替尼的工业化生产提供了实验依据。