1,5-苯并二氮杂(艹卓)衍生物的合成及其生物活性的研究进展

1,5-苯并二氮杂(艹/卓)是一类具有广泛的生理活性和药理活性的七元杂环化合物,很多化合物已作为临床药物,具有很高的研究价值和应用前景,而其合成方法的研究已成为有机化学的一个热点,综述了1,5-苯并二氮杂(艹/卓)的生理活性、医药方面的应用,以及双环化合物合成方法的最新研究进展.     

1,5-苯并二氮杂的合成及其生物活性研究

采用两种方法: 以三氧化铝为载体邻苯二胺与查尔酮为原料的无溶剂合成法和以PPA(多聚磷酸)为催化剂邻苯二胺与苯乙酮的一锅合成法, 合成了1,5-苯并二氮杂, 产物收率为53.7%～74.5%. 通过¹H NMR, ¹³C NMR, MS, IR, 元素分析等手段对所合成的化合物进行了结构确定, 并测试了它们对菌和乙酰胆碱酶的抑制活性.     

含吡唑基的1,5-苯并硫氮杂衍生物的合成及晶体结构

以1-苯基-3-甲基-5-苯氧基-吡唑-4-甲醛和1-苯基-3-甲基-5-对甲苯氧基-吡唑-4-甲醛为原料, 在碱性条件下与苯乙酮(取代苯乙酮)发生羟醛缩合, 合成出10种新型含吡唑基的查尔酮; 再用此查尔酮与邻氨基硫酚在冰醋酸中反应, 合成了10种新的1,5-苯并硫氮杂, 化合物的结构经元素分析、IR和1H NMR确认, 同时测定了化合物6c的晶体结构. 化合物6c属单斜晶系(Monoclinic), 空间群P2(1)/n, 晶胞参数a=1.1793(2) nm, b=1.1907(2) nm, c=1.8726(4) nm, α=90°, β=104.71(3)°, γ=90°, M=522.04, V=2.5432(9) nm3, Dc=1.363 Mg/m3, Z=4, F(000)=1088.     

含吡唑基的1,5-苯并硫氮杂衍生物的合成及晶体结构

以1-苯基-3-甲基-5-苯氧基-吡唑-4-甲醛和1-苯基-3-甲基-5-对甲苯氧基-吡唑-4-甲醛为原料,在碱性条件下与苯乙酮(取代苯乙酮)发生羟醛缩合,合成出10种新型含吡唑基的查尔酮;再用此查尔酮与邻氨基硫酚在冰醋酸中反应,合成了10种新的1,5-苯并硫氮杂,化合物的结构经元素分析、IR和1HNMR确认,同时测定了化合物6c的晶体结构.化合物6c属单斜晶系(Monoclinic),空间群P2(1)/n,晶胞参数a=1.1793(2)nm,b=1.1907(2)nm,c=1.8726(4)nm,α=90°,β=104.71(3)°,γ=90°,M=522.04,V=2.5432(9)nm3,D=1.363Mg/m3,Z=4,F(000)=1088.     

新型氮蒽酮类似物的合成

以2-氯苯甲酸和1-氨基萘为原料制备了7-氯苯并吖啶(3);3分别与吗啉,N-甲基哌嗪,金刚烷胺,2,4-二甲基-6-巯基咪唑,N,N-二甲基乙二胺和5-氨基-3-巯基-1,2,4-三氮唑反应,合成了6个新型的氮蒽酮类似物,其结构经1H NMR和IR表征。     

合成1,5-苯并二氮杂卓衍生物的催化剂研究进展

根据催化剂种类的不同,综述了近十年在1,5-苯并二氮杂(草)衍生物的合成过程中使用的催化剂的研究进展,包括路易斯酸、布朗斯特酸、有机酸、负载催化剂、离子液体催化剂、哌啶类催化剂、介孔材料等,分析了各方法的优缺点,期望能够为探索出更好的催化剂提供启发.     

新型1,4-苯并二氮杂?-5-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性初探

以邻硝基苯甲酸衍生物为底物,经3步反应并在最后一步使用了乙酰丙酮钼和三氟甲磺酸铜为催化剂,共合成了8个新型的1,4-苯并二氮杂?-5-酮衍生物（4a~4h）,其结构经¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。并测试了4a~4h对肺癌（A549）、乳腺癌（MDA-MB-231）、宫颈癌（HeLa）等3种肿瘤细胞系的抑制活性。结果表明：目标化合物对所有肿瘤细胞系均有一定的抑制活性。其中9-氯-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-酮(4e)对A549的IC₅₀可达1.7μM。而阳性对照药苯达莫司汀（Bendamustiune）和伏立诺他（SAHA）对A549没有明显的抑制作用。      

O-(硫杂蒽酮-[2]-基)-氧乙酸的合成研究

硫杂蒽酮化合物是合成许多有机化合物的重要中间体,在370~385 nm有很强的吸收能力[1-2],它避免了稀释单体对皮肤和眼睛的刺激以及挥发性有机化合物对人体的损害和对环境的污染,可作为印刷制版材料、印刷线路板的光致抗蚀剂、光固化油墨、光固化表面涂层材料等,在医药、染料、印刷等行业中有非常广泛的应用.同时,硫杂蒽酮化合物也是一种非常重要的医药合成中间体.2-氯-N,N′-二甲基硫杂蒽酮(泰尔登)是较好的抗抑郁症安定类药物[3-4].1-[2-(二乙胺)乙基]-4-羟甲基硫杂蒽酮(海蒽酮,Hycanthone)有较强的抗曼氏血吸虫作用,结构与放线霉素D和柔红霉素相似,其抗肿瘤试验显示:以嵌入方式与DNA结合,对组织培养的肿瘤细胞有作用,并对W-256、L1210、P815肥大细胞瘤有明显的抑制作用,但是无骨髓抑制作用[5].Sydney Archer等人[6-7]合成了一系列甲硫蒽酮类羟基衍生物,均有很好的抗肿瘤活性.     

1,5-苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物的不对称合成及晶体结构

用(-)-4R-苯基唑烷酮为手性诱导试剂,N-端保护的N-乙酰氯与1,5-苯并硫氮杂反应合成了5个具有光学活性的1,5-苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物,并通过1H NMR,MS,IR,[α]20 1)和元素分析对此类化合物进行了表征,用X射线衍射法确定了产物Ⅱb的立体结构.晶体X射线衍射分析结果表明,化合物Ⅱ b属单斜晶系,P21 21 21空间群,晶胞参数:Mr=553.05,a=1.229 3(2)nm,b=2.602 6(5)nm.c=1.014 6(2)nm,β=90°,V=3.246 1 nm3,Z=4,Dc=1.312 g/cm3,F(000)=1 344,R1=0.058 4,wR2=0.114 0.该化合物分子中七元杂环为类椅式构象,四元环上连接的两个取代基在环的同侧.     

新型1,4-二苯并二氮杂酮类衍生物的合成及其抗癌活性

以取代邻硝基苯甲酸为起始原料,与二氯亚砜反应制得邻硝基苯甲酰氯,再与苯胺在碱性条件下反应制得酰胺衍生物(6a~6d);以醋酸钯为催化剂,6a~6d经NBS溴代制得溴代衍生物(7a~7d); 7a~7d依次经N-烷基化反应,还原反应和分子内C-N键环合反应合成了10个新型的1,4-二苯并二氮杂酮类化合物(10a~10j),产率61%~78%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。初步体外活性测试结果表明:10a~10j对非小细胞肺癌细胞（A549）,人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）和宫颈癌细胞(HeLa)均有抑制作用。其中,10g和10i对A549, 10g对MDA-MB-231, 10h和10i对HeLa的抑制率大于50%。     

6,7-二氧亚甲基-3-氮杂(硫杂)-1(2H,4H)吖啶酮及其衍生物的合成

氮杂吖啶酮;硫杂吖啶酮;杂环化合物;6;7-二氧亚甲基-3-氮杂(硫杂)-1(2H;4H)吖啶酮及其衍生物的合成     

2-取代苯并噁唑衍生物的合成及生物活性

疏基苯并噁唑;2-取代苯并噁唑衍生物的合成及生物活性     

1,5-苯并硫氮杂-β-内酰胺衍生物的不对称合成及晶体结构

用 ( -) -4 R-苯基唑烷酮为手性诱导试剂 ,N-端保护的 N-乙酰氯与 1 ,5 -苯并硫氮杂反应合成了 5个具有光学活性的 1 ,5 -苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物 ,并通过 1 H NMR,MS,IR,[α]2 0D 和元素分析对此类化合物进行了表征 ,用 X射线衍射法确定了产物 b的立体结构 .晶体 X射线衍射分析结果表明 ,化合物 b属单斜晶系 ,P2 1 2 1 2 1 空间群 ,晶胞参数 :Mr=5 5 3.0 5 ,a=1 .2 2 93( 2 ) nm,b=2 .6 0 2 6 ( 5 ) nm,c=1 .0 1 4 6 ( 2 ) nm,β=90°,V=3.2 4 6 1 nm3 ,Z=4 ,Dc=1 .31 2 g/ cm3 ,F ( 0 0 0 ) =1 34 4 ,R1 =0 .0 5 84 ,w R2 =0 .1 1 4 0 .该化合物分子中七元杂环为类椅式构象 ,四元环上连接的两个取代基在环的同侧     

1,5-苯并硫氮杂(艹卓)-α-氨基-β-内酰胺衍生物的合成及立体结构(Ⅱ)

用一种甘氨酸N-端保护试剂和1,5-苯并硫氮杂反应, 合成了5个1,5-苯并硫氮杂-α-氨基-β-内酰胺衍生物, 其结构经元素分析、 1H NMR, MS和IR确证. 用X射线衍射法确定了产物的立体结构, 结果表明, 该反应具有立体专一性, 四元环上的两个取代基位于环的同侧, 为顺式结构, 产物分子中的七元环为稳定的类椅式构象.     

1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮的合成及生物活性

合成了一系列1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮衍生物.采用最大电惊厥实验测定化合物的抗惊厥活性,其中的1,3,4,5-四氢-7-丁氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮(4b)具有较强的抗惊厥活性,ED_(50)为52.8 mg/kg,TD_(50)为246.2mg/kg,PI为4.7.     

微波作用下1，5-苯并硫氮杂Zhuo-α-溴代-β-内酰胺衍生物的合成

1，5-并硫氮杂Zhuo、溴乙酰氯在三乙胺的存在下，用微波辐射合成了5个新的1，5-苯并硫氮杂Zhuo-α-溴代-β-内酰胺衍生物，并且还合成了已用常规方法合成出的9个1，5-苯并硫氮杂Zhuo-β-内酰胺衍生物，对其结构进行了表征．中研究了微波促进这类反应的最佳反应条件．     

1,5-苯并硫氮杂-α-氨基-β-内酰胺衍生物的合成及立体结构(Ⅱ)

用一种甘氨酸 N-端保护试剂和 1 ,5 -苯并硫氮杂反应 ,合成了 5个 1 ,5 -苯并硫氮杂 -α-氨基 -β-内酰胺衍生物 ,其结构经元素分析、 1 H NMR,MS和 IR确证 .用 X射线衍射法确定了产物的立体结构 ,结果表明 ,该反应具有立体专一性 ,四元环上的两个取代基位于环的同侧 ,为顺式结构 ,产物分子中的七元环为稳定的类椅式构象 .     

水相体系中β-环糊精-丁磺酸催化合成氧杂蒽二酮衍生物

多组分反应是指三个或三个以上反应物在同一反应容器里形成一个新的、包括所有反应物主要部分的产物.多组分反应因具有操作简单、效率高和原子经济性好等优点而引起化学家和药物化学工作者的极大兴趣,成为有机合成发展趋势之一.9-芳基-2,3,4,5,6,7-六氢-2H-氧杂蒽-1,8-二酮衍生物是由芳香醛和1,3-环己二酮化合物的多组分缩合反应制备.通常在Lewis酸或Br?nsted酸催化下进行反应,常用的催化剂有对十二烷基苯磺酸、Amberlyst-1、I2、MCM-41-SO3H、HClO4-SiO2、离子液体(如[Et3NH][HSO4])、纳米TiO2和纤维素-磺酸等,微波和超声波等技术也用于该反应.这些方法虽取得一定进展,但仍然存在反应时间较长和产率较低等缺点.因此,开发与研究氧杂蒽二酮衍生物的绿色合成方法显得非常必要.
　　β-环糊精是由7个葡萄糖经1,4-苷键连接而成的环状化合物,7个伯醇羟基位于空洞小的一端,14个仲醇排列在空洞大的一端,形成空洞外部和入口处富有亲水性而空洞内部呈疏水性的特性.由于这一独特性能,β-环糊精及其衍生物被作为相转移催化剂应用于有机合成反应,如氧化反应、还原反应、环加成反应及偶联反应.对β-环糊精进行功能化修饰是拓展β-环糊精在有机合成反应中应用的有效方法之一.
　　本文采用丁磺酸基功能化修饰β-环糊精,得到β-环糊精-丁磺酸(β-CD-BSA),探讨了其作为酸性催化剂在芳香醛和1,3-环己二酮(或二甲酮)制备氧杂蒽二酮衍生物反应中的应用.首先,β-环糊精与丁磺酸内酯反应,生产磺丁基醚-β-环糊精,再经过酸性离子交换树脂,得到β-CD-BSA,采用红外光谱(FT-IR)和1H NMR表征催化剂.结果表明,磺酸丁基成功嫁接到β-环糊精上,经1H NMR图谱分析,β-CD-BSA的磺酸丁基平均取代度为7.以苯甲醛和二甲酮反应为模型反应,探讨了反应溶剂和催化剂用量等因素对反应性能的影响,得到最优反应工艺条件为：以H2O为溶剂,反应温度100 oC,催化剂用量1 mol%.探讨了反应底物适用性,采用不同取代基的芳香醛与1,3-环己二酮(或二甲酮)反应,制备了一系列氧杂蒽二酮衍生物.结果表明,无论芳香醛苯环上连接吸电子基团还是供电子基团,都能顺利发生反应并得到相应目标化合物,反应时间为15–60 min,产率为88%–97%.同时,与芳香醛上连有供电子基团相比,当芳香醛上连有吸电子基团时,其反应速度更快,反应时间更短,产率相对较高.与文献报道方法相比,本文构建的催化反应体系具有更高的催化活性和较高的反应产率.基于上述反应现象,结合相关文献,探讨了该反应可能的反应机理.本文还以对硝基苯甲醛和二甲酮反应为模型反应,探讨了β-CD-BSA循环回收使用性能.当反应结束后,加入少量水,过滤得到固体产物,滤液经干燥回收催化剂,不经进一步处理即可用于下一次反应,当催化剂循环使用5次时,反应产率由95%降至90%.可见,该催化剂回收方法简单,催化剂具有良好的稳定性.
　　综上所述,本文构建了β-CD-BSA/H2O催化反应体系,制备了一系列氧杂蒽二酮衍生物,该催化反应体系具有良好的催化性能和通用性,该方法操作简单,反应时间短,产率高,是一个制备氧杂蒽二酮衍生物的绿色合成方法.     

3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮的合成

以3-溴-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮为起始原料,与苄胺反应制得3-苄氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(2);2经5%Pd/C催化加氢合成了3-氨基-1,3,4,5-四氢-2H-1-苯并氮杂-2-酮(3),总收率90%。最佳氢化反应条件为:以无水乙醇为溶剂,5%Pd/C用量为总用量的10%,于100℃/2.5 MPa条件下反应10 h,3的收率95.5%,纯度99.7%。5%Pd/C可套用7次,收率稳定在95%左右。