Chemical Syntheses and Chemical Biology of Carboxyl Polyether Ionophores: Recent Highlights

A central goal of chemical biology is to develop molecular probes that enable fundamental studies of cellular systems. In the hierarchy of bioactive molecules, the so‐called ionophore class occupies an unflattering position in the lower branches, with typical labels being “non‐specific” and “toxic”. In fact, the mere possibility that a candidate molecule possesses “ionophore activity” typically prompts its removal from further studies; ionophores—from a chemical genetics perspective—are molecular outlaws. In stark contrast to this overall poor reputation of ionophores, synthetic chemistry owes some of its most amazing achievements to studies of ionophore natural products, in particular the carboxyl polyethers renowned for their intricate molecular structures. These compounds have for decades been academic battlegrounds where new synthetic methodology is tested and retrosynthetic tactics perfected. Herein, we review the most exciting recent advances in carboxyl polyether ionophore (CPI) synthesis and in addition discuss the burgeoning field of CPI chemical biology.     

化学生物学新前沿——化学蛋白质组学

随着包括人类在内的主要模式生物的基因组计划的完成,生命科学的研究重心转向蛋白质组的研究--在对应基因组的整体蛋白质水平上系统研究调控细胞生命活动的蛋白质.化学蛋白质组学是化学生物学在后基因组时代的最新发展:化学蛋白质组学利用化学小分子为工具和手段,以基于靶蛋白质功能的新战略探测体内蛋白质组,是新一代的功能蛋白质组学.本文综述了化学蛋白质组学的最新进展、有关技术及其在生物医学和药物研发等方面的应用,并对化学蛋白质组学的发展趋势和前景进行了讨论.     

我国化学生物学研究新进展

作为化学领域的一门新兴二级学科,化学生物学已经成为具有举足轻重作用的交叉研究领域,是推动未来生命和化学学科发展的重要动力。近年来,我国的化学生物学研究正在以前所未有的速度蓬勃发展,在基础建设、人才培养、研究经费支持等方面都有了长足的进步。尤其是以国家自然科学基金委"基于化学小分子探针的信号转导过程研究"重大研究计划为依托,我国的化学生物学工作者以小分子探针为工具,充分发挥化学与生命科学等多学科综合交叉的优势,对细胞信号转导中的重要分子事件和机理进行了深入的探索,在一些前沿方向上取得了突出的成绩,相关研究结果多次发表在顶级的国际期刊上。本文对近两年来我国化学生物学领域取得的突出进展加以归纳和介绍:(1)基于小分子化合物及探针的研究。利用有机化学手段,通过设计合成一系列多样化的小分子化合物,以这些探针为工具深入开展了细胞生理、病理活动的调控机制、细胞关键信号转导通路及重要靶标、抑制剂和标记物的发现、基于金属催化剂的活细胞生物分子激活等方面的研究;(2)以化学生物学技术为手段,着重发展了针对蛋白质、核酸和糖等生物大分子的合成、特异标记与操纵方法,用以揭示这些生物大分子所参与的生命活动的调控机制;(3)采用信号传导过程研究与靶标发现相结合,以实现"从功能基因到药物"的药物研发模式,发展了药物靶标功能确证与化合物筛选的联合研究策略;(4)以化学分析为手段,发展了在分子水平、细胞水平或活体动物水平上,获取生物学信息的新方法和新技术。这些研究成果极大地推动了我国化学生物学的进步。共引用63篇参考文献。     

基于质谱的蛋白质O-糖基化分析研究进展

蛋白质的O-糖基化是一种重要的蛋白质翻译后修饰,它和N-糖基化一样是蛋白质糖基化修饰的主要形式。蛋白质的O-糖基化对蛋白质的结构功能有重要的影响,因此分析蛋白质的O-糖基化具有重要的生物学意义。蛋白质O-糖基化分析包含4个方面的内容:(1)鉴定O-糖基化蛋白质的种类; (2)鉴定糖基化位点; (3)鉴定糖链结构; (4)糖链的定量分析。由于缺少保守的O-糖基化氨基酸特征序列,缺乏通用的糖苷酶以及O-糖链结构的复杂性等原因,基于质谱的蛋白质O-糖基化的分析目前仍处于方法开发阶段。本文主要介绍基于质谱的O-糖基化蛋白质的分析方法学在近期取得的一些进展,包括以下4个方面:O-糖蛋白/多肽的富集、O-糖链的解离、O-糖链的结构分析及O-糖基化定量分析。     

N-糖链唾液酸连接异构体的质谱分析方法研究进展

蛋白质在翻译过程中、翻译过程后会发生糖基化.糖基化会以直接或间接的方式影响蛋白质的功能及其相互作用,并与多种人类疾病有关,其中,唾液酸化N-糖链在一些重要的生理和病理过程中发挥关键作用.己知的唾液酸与相邻单糖之间的连接方式包括α-2,3-、α-2,6-、α-2,8-、a-2,9-连接,连接方式不同的唾液酸化N-糖链在细...     

化学生物学在生物芯片技术中的角色

化学生物学是一个新兴的化学与生物学的交叉学科.它的基本任务是揭示生命运动的化学本质,发展生命调控的化学方法,提供生命研究的化学技术.本文以化学生物学在生物芯片技术发展中扮演的角色为例讨论当前化学生物学发展的特点.     

迈克尔反应受体分子化学生物学研究

迈克尔受体是烯键或炔键与吸电子基团共轭相连形成的官能团,含有这样官能团的化学小分子能与亲核试剂发生迈克尔加成反应,因此称为迈克尔反应受体分子。迈克尔反应受体分子是一类重要的生理活性分子,它们直接或间接参与许多生命过程,同时也是细胞中许多信号转导途径的调节者,在化学生物学研究中起着重要的作用。本文对迈克尔反应受体分子化学生物学研究进展进行了综述。     

The Chemical Biology of Aptamers

Taking a strand : Aptamers are small single‐stranded oligonucleotides that fold into a well‐defined 3D structure and interact with high affinity and specificity with their target molecules, thereby inhibiting their biological functions. Aptamers can be synthesized by either chemical and/or enzymatic procedures and can thus be considered as both chemical and biological substances. The current status and new developments in this area are described.

     

Chemical Biology Approaches for Investigating the Functions of Lysine Acetyltransferases

The side‐chain acetylation of lysine residues in histones and non‐histone proteins catalyzed by lysine acetyltransferases (KATs) represents a widespread posttranslational modification (PTM) in the eukaryotic cells. Lysine acetylation plays regulatory roles in major cellular pathways inside and outside the nucleus. In particular, KAT‐mediated histone acetylation has an effect on all DNA‐templated epigenetic processes. Aberrant expression and activation of KATs are commonly observed in human diseases, especially cancer. In recent years, the study of KAT functions in biology and disease has greatly benefited from chemical biology tools and strategies. In this Review, we present the past and current accomplishments in the design of chemical biology approaches for the interrogation of KAT activity and function. These methods and probes are classified according to their mechanisms of action and respective applications, with both strengths and limitations discussed.     

化学学院专业介绍——化学生物学专业

南开大学是国内最早建立化学生物学学科、最早开展化学生物学本科生和研究生培养的高校之一。南开大学化学学院从2012年开始招收化学生物学专业本科生,迄今为止培养了5届共98名毕业生;经过多年教学实践,在化学生物学专业人才培养方面积累了经验,取得了一定成效。介绍了南开大学化学学院化学生物学本科专业的基本情况、课程设置、培养特色和目标、育人成效等。     

从生物有机化学到化学生物学

生物体系中的发现一直是与小分子连系在一起的.生物有机化学是生物学和有机化学相互交叉发展起来的新领域,特别是小分子与蛋白结合后引起蛋白功能变化的研究如抑制作用和活化.化学生物学和结构多样性有机合成使系统研究生物学成为可能,人工转录因子可以用作探针来发现生命过程中新的奥秘.     

化学生物学中识别与组装的若干问题

化学与生物学的交叉与融合产生了新学科——化学生物学,开拓了化学和生物学研究的新领域,使人类得以从分子水平来阐释生命过程,揭示生命的奥秘。分子识别和组装是体系的构筑与功能集成的基础,也是自然界生物进行信息存贮、复制和传递的基础,以此来研究构筑具有特定生物学功能的超分子体系,对揭示生命现象和过程具有重要意义。本文结合我们的研究工作从（1）谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)模拟与底物识别;（2）医用再生材料与活性支架;（3）类病毒颗粒的组装与解组装3个方面讨论了化学生物学中的识别与组装的意义。     

多糖化学合成研究进展

多糖是一类结构复杂的生物大分子,广泛分布于微生物、植物、动物等生物体中,参与众多重要的生命过程.然而,多糖研究一直受限于难以获得足量结构均一的多糖物质,这使得多糖的结构和功能研究及其相关的应用研究进展缓慢.近几十年来,随着糖合成技术的进步,糖的化学合成效率不断提高,人们开始关注复杂多糖的化学合成,并取得了一些进展.本文主要对多糖化学合成所涉及的糖基化方法、糖组装策略和代表性的合成工作进行综述,并对研究前景进行展望.     

化学生物学-新兴的交叉前沿学科领域

化学生物学正在成为一个重要的新兴交叉学科, 它是化学与生物学和医学等学科领域相互交叉、相互渗透的产物。化学的工具和方法, 包括合成的、结构的和分析的, 被用于研究生物和医学问题; 分子生物学的手段也被用来解决化学问题。其主要策略是采用天然的或人工设计合成的小分子作为探针, 改变生物分子的功能, 探讨各种生理和病理过程中分子识别和信号通路的分子机制。这些研究得到的知识不仅有助于阐明细胞过程的细节和调节机制、增进在分子水平上对生命的认识, 而且对于创制和发展新颖药物都具有重要意义。     

吉林大学超分子化学生物学学科的建设与发展:从超分子化学到生命机制探索及疫苗、药物研发

吉林大学是国内较早进行化学与生物学交叉研究的高校之一。为了推动吉林大学化学与生物学的深度融合,同时结合本校在超分子化学领域的积累与优势形成研究特色,本校提出了发展超分子化学生物学的构想,并建立了吉林大学超分子化学生物学研究中心。回顾了吉林大学化学与生物学交叉融合的发展历程,介绍了超分子化学生物学学科的发展现状及未来发展方向。     

基元化学反应态态动力学研究

化学反应动力学是化学领域最基础的学科之一,量子态分辨的基元化学反应动力学在最为基本的原子与分子的层次上对化学反应的机制提供深刻的理解。该领域的科学家们通过精心设计的实验和高精度的理论计算,使得态态反应动力学在过去的半个多世纪中取得了长足的进步,实验和理论的相互结合极大地促进了我们对化学反应本质的认识。本文从实验研究的角度,通过对实验技术的发展和对H₂O光解离、H+H₂、F+H₂、Cl+H₂、OH+H₂、F+CH₄等具体实例的态态动力学研究的简介,概况介绍了过去二十年里态态化学反应动力学研究所取得的进展,希望借此为读者提供对化学反应动力学领域的一个概略认识。     

Chemical Biology Studies on Molecular Diversity of Annonaceous Acetogenins

Annonaceous acetogenins, isolated from the Annonaceae plants, have been attracting worldwide attention in recent years due to their biological activities, especially as growth inhibitors of certain tumor ceils [ 1 ]. They have been shown to function by blocking complex I in mitochondria [2] as well as ubiquinone-linked NADPH oxidase in the cells of specific tumor cell lines, including some multidrug-resistant ones [3]. These features make these acetogenins excellent leads for the new antitumor agents. In our previous work, the compounds 1a to 1d (Figure 1), which relies on structure simplification while maintaining all essential functionalities of the acetogenins, was in vitro tested against several human solid tumor cell lines and showed interesting cell selectivity [4]. All four analogues show remarkable activity against the HCT-8 and HT-29 cell lines, while compound 1c was found the best [4bi. In order to further investigate the effects of key structural features, a convergent parallel fragments assembly strategy was developed [4e]. In addition, the biological relevancies of typical annonaceous acetogenin mimetics were also studied [4f].     

如何从化学学科的角度理解化学生物学的内涵

化学生物学作为一个新兴的交叉学科,已经引起了我国各个高校化学院系密切关注,为了顺应这一新学科发展的需要,众多高校纷纷建立与化学生物学学科相关的实验室或研究组,并开始招收化学生物学专业的本科生和研究生。但是,有关化学生物学的基本知识结构仍然不清楚,化学、生物学和药学家对于化学生物学内容的理解均本着本学科相关的一些方面,侧重点各不相同。因此,本文从化学学科的角度对目前化学生物学的研究内容、化学生物学学科的建立以及化学生物学的定义进行讨论。     

Recent Advances about the Applications of Click Reaction in Chemical Proteomics

Despite significant advances in biological and analytical approaches, a comprehensive portrait of the proteome and its dynamic interactions and modifications remains a challenging goal. Chemical proteomics is a growing area of chemical biology that seeks to design small molecule probes to elucidate protein composition, distribution, and relevant physiological and pharmacological functions. Click chemistry focuses on the development of new combinatorial chemical methods for carbon heteroatom bond (C-X-C) synthesis, which have been utilized extensively in the field of chemical proteomics. Click reactions have various advantages including high yield, harmless by-products, and simple reaction conditions, upon which the molecular diversity can be easily and effectively obtained. This paper reviews the application of click chemistry in proteomics from four aspects: (1) activity-based protein profiling, (2) enzyme-inhibitors screening, (3) protein labeling and modifications, and (4) hybrid monolithic column in proteomic analysis.     

De Novo Fragment Design for Drug Discovery and Chemical Biology

Automated molecular de novo design led to the discovery of an innovative inhibitor of death‐associated protein kinase 3 (DAPK3). An unprecedented crystal structure of the inactive DAPK3 homodimer shows the fragment‐like hit bound to the ATP pocket. Target prediction software based on machine learning models correctly identified additional macromolecular targets of the computationally designed compound and the structurally related marketed drug azosemide. The study validates computational de novo design as a prime method for generating chemical probes and starting points for drug discovery.