基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

对89 个苯并异噻唑和苯并噻嗪类丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶非核苷抑制剂进行了定量构效关系(QSAR)研究. 采用遗传算法组合偏最小二乘(GA-PLS)和线性逐步回归分析(LSRA)两种特征选择方法选择最优描述符子集, 然后建立多元线性回归和偏最小二乘线性回归模型. 并首次尝试使用遗传算法耦合支持向量机方法(GA-SVM)对两种特征选择方法所选的描述符子集分别建立非线性支持向量机回归模型. 三种机器学习方法所建模型均得到比较满意的预测效果. 采用LSRA所选的6 个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.958-0.962, GA-SVM法给出最好的预测精度(0.962). 采用GA-PLS所选的7个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.918-0.960, 偏最小二乘回归模型的结果最好(0.960). 本工作提供了一种有效的方法来预测丙型肝炎病毒抑制剂的生物活性, 该方法也可以扩展到其他类似的定量构效关系研究领域.     

黄酮类化合物抑制MMP-9的定量结构-活性关系和结构修饰的理论研究

运用密度泛函理论(DFT)和线性回归分析等方法研究了黄酮类化合物抑制MMP-9的定量结构-活性关系(QSAR)和结构修饰. 研究发现, 黄酮类化合物抑制MMP-9的实验生物活性数据－lg EC₅₀值与计算获得的黄酮类化合物的最低空分子轨道能量及分子水合能之间均存在着良好的线性关系|留一法交叉验证结果表明, 所建立的两个相应的QSAR模型都具有良好的稳定性和预测能力. 进一步研究发现, 在黄酮类化合物分子的A环、B环和C环上的合适部位选用供电子能力较强、能降低分子水合能的取代基团对其进行结构修饰, 有利于提高修饰后的分子抑制MMP-9的生物活性. 根据对木犀草素(Luteolin)分子进行结构修饰的结果(共33种化合物), 我们提出了黄酮类化合物抑制MMP-9可能的作用机理, 并设计出8种经结构修饰后生物活性有显著提高的MMP-9抑制剂, 希望将来得到实验的证实.     

一种新型手性分子电性矩边矢量(Vmedc)的设计及其应用

根据分子中不同类型原子间电相互作用的不同, 文中提出了一种手性分子电矩边矢量(Vmedc), 进一步拓展分子电矩边性矢量(Vmed)使用范围. 为检测该手性描述矢量的结构表达特性和模型预测能力, 分别对32个培哚普利拉类血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的对映结构体和7对苯基哌啶类σ-受体抑制剂进行考察. 32个ACE抑制剂多元逐步回归系数R＝0.913 (R2＝0.834, SD＝0.768, F＝33.875), 留一法交互检验为Rcv＝0.877 (Rcv2＝0.769, SDcv＝0.906, Fcv＝22.473), 具有较强预测能力; 继而用BP神经网络, 对60组随机样本(23∶9)进行留分法分析取得较好结果, 训练集平均为: RTraining＝0.931 (RTraining2＝0.967), 预测集为: Rcv＝0.918 (Rcv2＝0.842); 而对14个σ-受体抑制剂多元回归(R＝0.955, Rcv2＝0.849)获得与文献一致结果. 再用Fisher线性判别方法和BP神经网络对ACE抑制剂进行判别分析, 其活性分类88.89%正确(仅9号错误), 非活性分类100.0%正确, 总分类正确率为96.87%. 两个数据集测试证明该方法与其它文献方法相当, 这为定量构效关系(QSAR)研究提供一种新选择, 扩充了Vmed描述矢量应用范围.     

三维全息原子场作用矢量用于猫爪草脂肪酸的构效关系研究

运用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对猫爪草中18种脂肪酸进行定量构效关系(QSAR)研究。采用逐步回归(stepwise multiple regression,SMR)进行变量筛选,偏最小二乘回归(partial least square regression,PLS)建立定量构效关系模型。所建模型复相关系数(R2cum)、留一法交互校验(CV)复相关系数(Qc2um)分别为0.977和0.946。结果表明,3D-HoVAIF能较好表征猫爪草中脂肪酸的结构信息,且所建模型具有较好稳定性和预测能力。     

QSAR modeling and design of cationic antimicrobial peptides based on structural properties of amino acids

Drug resistance to existing antibiotics poses alarming threats to global public health, which inspires heightened interests in searching for new antibiotics, including antimicrobial peptides (AMPs). Accurate prediction of antibacterial activities of AMPs may expedite novel AMP design and reduce the costs and efforts involved in laboratory screening. In the present study, a novel quantitative prediction method of AMP was established by quantitative structure-activity relationship (QSAR) modeling based on the physicochemical properties of amino acids. The indices of these physicochemical properties were used to define AMP. The structural variables were optimized by stepwise regression (STR). Three series of AMPs from the QSAR model were constructed by multiple linear regressions (MLR). These QSAR models showed good performance in reliability and predictability. The normalized regression coefficients of the QSAR model and the contribution of amino acids at each position of AMP may determine the suitableness of a particular residue at any given position. QSAR models constructed by STR-MLR should prove to be useful tools in peptide design with respect to the calculation, explanation, good and reliable performance, and definition of physiochemical properties.