SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂的理论研究

应用AutoDock程序将SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂配体和受体进行了对接,并用InsightⅡ中的Discover 3模块进行了分子动力学模拟,分析了蛋白酶活性口袋的形状,讨论了其亚基的氢键、静电、疏水等相互作用,为进一步设计药物提供了重要的参考信息.     

SGLT2抑制剂Dapagliflozin的全合成

以5-溴-2-氯苯甲酸和D-葡萄糖酸內酯为起始原料,完成了SGLT2抑制剂Dapagliflozin的全合成,总收率34.5%,其结构经NMR表征。     

新型冠状病毒小分子药物的临床效果及其合成方法概述

冠状病毒是一类广泛存在且对人及家畜具有严重危害的病原体,具有较高的传播性及致死率。2019年末爆发的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）所引发的全球疫情持续至今,累计感染人数已经超过三亿,并造成了五百多万的死亡病例。随着病毒不断变异,造成疫苗的防护效率不断下降,时刻威胁着人们的健康安全,因此针对新型冠状病毒的小分子药物的开发就显得尤为必要。本文针对一些重要的新型冠状病毒的小分子药物进行概述,介绍了它们的作用靶点、合成情况、治疗效果以及所处的开发阶段,以期为抗新冠病毒药物的研发和临床研究提供一些参考。     

新型小分子抗凝血药物的合成、作用机制及构效关系研究进展

以达比加群酯为代表的Ⅱa因子抑制剂和以利伐沙班为代表的Xa因子抑制剂在抗凝血药物中起到了重要作用。本文综述了已上市的新型小分子抗凝血药物的的合成、作用机制及其构效关系,并对其进行了深入分析,同时对此类药物的发展趋势和前景进行了展望。     

GSK-3抑制剂研究进展

糖原合成酶激酶-3 (Glycogen synthase kinase-3, GSK-3)是一个多功能的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,不仅参与肝糖代谢过程,而且还参与Wnt和Hedgehog信号通路,通过磷酸化多种底物蛋白来调节细胞的生理过程。GSK-3抑制剂作为目前倍受关注的小分子抑制剂,对治疗神经退化性疾病,癌症,II型糖尿病具有潜在的疗效。本文针对已开发出的GSK-3抑制剂,对其结构,与蛋白的作用模式以及构效关系进行阐述,为进一步设计合理的药物先导化合物和特异性小分子化学探针提供有益的启示。     

非肽类SARS冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂的设计与活性表征

SARS冠状病毒3CL蛋白酶是SARS病毒复制过程中的主要蛋白酶, 针对其开展药物设计有望得到有效的抗SARS病毒药物. 本文基于SARS冠状病毒3CL蛋白酶的三维结构, 对现有化学试剂及临床用药数据库进行虚拟筛选, 选出可能对SARS冠状病毒3CL蛋白酶有抑制的非肽化合物进行初步活性测试, 并研究了已知的人鼻病毒3C蛋白酶抑制剂对SARS冠状病毒3CL蛋白酶的活性, 合成了两种母环的衍生物, 得到靛红和哌嗪两类SARS冠状病毒3CL蛋白酶的抑制剂, 其中一个靛红类化合物的IC₅₀为0.76 µmol•L^－1; 而抗组胺药哌嗪类化合物对SARS冠状病毒3CL蛋白酶及细胞培育的SARS病毒的抑制作用, 提示了老药可以开发出新的用途.     

抗人手足口病药物的合成研究进展

手足口病是在东南亚,特别是在中国大规模频繁爆发的疾病,柯萨奇病毒A16型以及肠道病毒71型是引起感染的主要致病病原体,其中EV71感染不仅造成轻症病例,还能造成重症和死亡病例,也是在我国目前的主要致病原。目前我国已有EV71灭活疫苗上市,但疫苗本身存在一定程度风险且不能预防所有的手足口病。当前对于感染仅仅可以使用一些常用的广谱抗病毒药物进行支持性治疗。本文针对目前引起手足口病的EV71的小分子抑制剂的合成研究进展进行了综述,为治疗人手足口病的药物研发提供参考。     

Caspase-3抑制剂研究进展

Caspase-3是细胞凋亡的关键酶和执行者,研究开发Caspase-3抑制剂对于阐明许多重要疾病,提供治疗方案以及开发新型农药、兽药都具有潜在应用价值.通过计算机辅助分子设计、高通量筛选等先进方法技术,近来国内外发现了许多类型各异的高活性Caspase-3抑制剂,不少化合物活性达到了纳摩尔级.本文从合成肽类抑制剂、合成非肽类抑制剂、天然肽类抑制剂、天然非肽类抑制剂角度对近年来国内外Caspase-3抑制剂研究进展进行了综述,旨在为相关研究提供参考.     

类肽与金属蛋白酶抑制剂类抗肿瘤药物研究进展

类肽作为天然活性肽的结构或功能模拟物,具有3个优点：一是能够保留天然肽的底物功能,二是可改善其代谢性质,三是可提高其作用的靶向专一性等特点．高活性的类肽分子设计可通过构象限定、结构改造和非肽模拟物设计的构思等多种手段实现．目前肿瘤化疗药物开发的研究热点已由细胞毒药物转向靶向治疗药物,在肿瘤发生发展过程中起关键作用的许多蛋白酶和肽酶陆续被发现,因此类肽作为潜在的肿瘤化疗药物已倍受关注,而如何设计具有抗肿瘤活性的小分子类肽酶抑制剂则已成为研究的热点．本课题组多年来一直致力于研究开发APN、MMPs及HDACs的小分子类肽抑制剂作为靶向抗肿瘤药物先导物．这三种锌离子依赖性金属蛋白酶在肿瘤的生长侵袭转移、血管生成和基质降解等发展进程中起着关键作用,靶向于该类生物靶点的小分子类肽抑制剂具有开发成为高选择性抗肿瘤药物的巨大潜力．     

蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂研究进展

蛋白-蛋白相互作用在生物过程中扮有非常重要的角色,并且与人类疾病息息相关.因此,基于蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂的研究为新药研发提供了更好的思路与方向.对近几年来合成的几类蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的设计、化学结构、生物活性及研究进展进行了较为详细的综述,对其发展趋势进行了展望.     

Virtual Screening of Human O-GlcNAc Transferase Inhibitors

O-GlcNAc transferase (OGT) is one of essential mammalian enzymes, which catalyze the transfer of N-acetylglucosamine from UDP-N-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) to hydroxyl groups of serines and threonines (Ser/Thr) in proteins. Dysregulations of cellular O-GlcNAc have been implicated in diabetes, neurodegenerative disease, and cancer, which brings great interest in developing potent and speci c small-molecular OGT inhibitors. In this work, we performed virtual screening on OGT catalytic site to identify potential inhibitors. 7134792 drug-like compounds from ZINC (a free database of commercially available compounds for virtual screening) and 4287550 compounds generated by FOG (fragment optimized growth program) were screened and the top 116 compounds ranked by docking score were analyzed. By comparing the screening results, we found FOG program can generate more compounds with better docking scores than ZINC. The top ZINC compounds ranked by docking score were grouped into two classes, which held the binding positions of UDP and GlcNAc of UDPGlcNAc. Combined with individual fragments in binding pocket, de novo compounds were designed and proved to have better docking score. The screened and designed compounds may become a starting point for developing new drugs.     

激酶抑制剂的计算机辅助设计

激酶是当今的第二大靶标,其高选择性、强活性抑制剂的开发是医药化学的前沿领域。本文介绍了生物信息学——多序列比对、QSAR、药效团方法、同源模建、高通量虚拟筛选、分子动力学与自由能计算、QM-MM和计算系统生物学等计算机辅助设计方法在激酶抑制剂设计中的重要应用。     

计算机辅助设计新型人脂肪酸合酶抑制剂及其抗肿瘤活性

以Orlistat为先导化合物,利用AutoDock进行计算机模拟对接,在对接结果中选择能量较低的6个结构进行合成与抗肿瘤活性筛选。以orlistat为原料,经2步反应制得苄基(2S,3S,5S)-2-己基-3,5-二羟基十六酸酯(2); 再经4步反应获得(3S,4S)-3-己基-4-［(S)-2-羟基十三烷基］氧杂环丁烷-2-酮(5); 5在EDCI作用下与酸经缩合反应合成了4个计新型人脂肪酸合酶抑制剂（6a~6d）,其中6b~6d为新化合物,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR 和HR-MS（ESI）表征。体外初步活性测试表明：(S)-1-［(1S,2S)-3-己基-4-氧代氧杂环丁烷-2-基］十三烷-2-烟酸酯（6a）对MDA-MB-231细胞有较好的抑制作用,其IC₅₀为11.72 μmol·mL^-1,优于Orlistat(21.5 μmol·mL^-1)。     

吲哚马来酰亚胺类蛋白激酶C抑制剂的研究进展

吲哚马来酰亚胺类化合物是对星型孢菌素进行结构改造而得到的一类新型蛋白激酶C抑制剂. 对近年来吲哚马来酰亚胺类化合物在结构修饰、合成和生物活性等方面的研究进行了总结和概述, 重点介绍了吲哚马来酰亚胺类化合物的合成方法, 讨论了各种合成方法的优缺点.     

胰酶的小肽类抑制剂的研究

利用噬菌体表面展示15肽库技术对胰酶抑制剂进行了3轮特异性的筛选.从中得到18个不同的肽序列,与胰酶天然抑制剂活性部位比较,对抑制剂的活性序列进行了分析.根据分析结果合成了1个9肽,其抑制常数为89±10μmol/L.     

甜味剂开发的研究进展

随着人们生活水平的不断提高,对甜味剂的研究越来越深入。介绍了天然甜味剂与合成甜味剂的发展概况,提出了甜味剂发展的主要趋势。     

酰胺类KARI酶抑制剂的设计、合成和生物活性

以分子对接法进行MDL/ACD三维数据库搜寻所得到的大量结构信息为指导, 从中选取部分酰胺类小分子进行化学合成和结构表征. 生物活性测试结果表明, 设计合成的8个酰胺类化合物在200 μg/mL浓度下对水稻KARI酶具有不同程度的抑制活性, 化合物1和6的抑制率可达到57.4%和48.1%. 部分化合物在100 μg/mL浓度下对双子叶植物油菜的胚根和单子叶植物稗草的茎叶的抑制活性较为显著, 化合物1和6对油菜胚根生长抑制率分别为52.0%和72.6%, 其与KARI酶体外(in vitro)抑制活性具有一定的相关性. 这些酰胺类化合物可作为KARI酶抑制剂为后续分子设计提供借鉴.     

Synthesis and Characterization of Pyrazoleanthrone Derivatives as Aurora A Kinase Inhibitors

Aurora A is a cell cycle kinase linked to cancer. For the purpose of finding biologically active of novel compounds and providing new ideas for drug-design, we performed virtual screening in commercially available databases and got pyrazoleanthrone with promising inhibitory activity against Aurora A. Optimization of solvent accessible C7 position of pyrazoleanthrone made us get thirteen target compounds. These pyrazoleanthrone derivatives were evaluated by Aurora A inhibition assays in vitro. The results show that some target compounds could inhibit Aurora A kinase. Meanwhile, these title compounds were tested in vitro against hepatocellular carcinoma（HepG2） cells by the 3＇-（4,5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenyltetrazolium bromide（MTT） method, showing that most of them had inhibitory potency. The inhibition rate of compound 6h was about 80% against HepG2 cells, and the 1C50 value was 17.4 μmol/L, which would be considered for further study.     

三种有机缓蚀剂对钢筋阻锈作用的电化学研究

应用极化曲线、电化学噪音(EN)和电化学阻抗谱(EIS)等电化学方法,检测和评价N-月桂酰肌氨酸钠、D-葡萄糖酸钠和β-甘油磷酸钠等3种缓蚀剂对钢筋在含NaC l的模拟混凝土孔溶液中电化学腐蚀行为的影响及其阻锈作用.结果表明,D-葡萄糖酸钠对钢筋具有较好的缓蚀效果,其缓蚀作用主要是通过在钢筋表面的竞争吸附和沉积而提高钢筋耐腐蚀性.     

Synthesis of N-acetyl Glucosamine Analogs as Inhibitors for Hyaluronan Biosynthesis

Elevated hyaluronan expression is a hallmark of many types of cancer. Therefore, inhibition of hyaluronan biosynthesis can potentially slow the growth of tumor cells. Herein, we explore a chain termination strategy to reduce hyaluronan synthesis by tumor cells. Several analogs of glucosamine were prepared, which contained modifications at the C-3 positions. These analogs can possibly cap the nonreducing end of a growing hyaluronan chain, thus lowering the amount of hyaluronan synthesized. Upon incubation with pancreatic cancer cells, a fluorine-containing glucosamine analog was found to exhibit significant inhibitory activities of hyaluronan synthesis. Furthermore, it drastically reduced the proliferation of cancer cells.

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