光控释药型药物递送系统的研究进展

释药可控的药物递送系统能够在特定刺激条件下,在时间和空间上精确实现在病灶处释放包载的药物分子,具有药物利用率高、毒副作用低等诸多优点,为各种重大疾病,如肿瘤的精准治疗提供了新思路.在众多的可控释药递送系统中,利用特定光照控制药物释放的光控释药型药物递送系统展现出广阔的应用潜力,受到研究者的广泛关注.近年来,基于不同光响应机理的光控释药型药物递送系统被设计开发用于药物的精确可控释放,本文介绍了四种光敏感基团的不同光响应机理,对基于不同光响应机理的光控释药型药物递送系统的研究进展进行了综述,指出现有光控释药型药物递送系统存在的问题及对未来的研究方向进行了展望.     

基于超顺磁性Fe3O4的磁响应型纳米药物载体的研究进展

基于超顺磁性Fe3O4纳米粒子（SPIONs）磁响应型纳米药物载体已经广泛应用于肿瘤诊断与治疗方面。将SPIONs用多功能性外壳修饰后,能够使其稳定性增加,实现体内长循环,并能缓释出所携带药物;再将其靶向性配体分子复合后,能够提高其肿瘤多靶向的效果;通过将SPIONs用温敏性或光敏性等外壳材料包覆,利用SPIONs的磁致发热、光致发热以及外壳材料自身的特点,能够直接杀死肿瘤细胞或者将温敏性外壳剥落,平稳地释放出药物,提高肿瘤部位的药物浓度,增强治疗效果。因此,本文综述了基于SPIO的磁响应型纳米药物载体在肿瘤治疗领域的新研究与新进展,并进行研究展望,以期为今后相关方面的深入研究提供参考和借鉴。     

pH响应的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备及可控释放

选择带负电荷且溶解度和分子结构对pH值非常敏感的聚丙烯酸作为封堵分子, 采用静电吸附的修饰方法, 制备了pH响应的MCM-41型介孔二氧化硅纳米颗粒. 利用高倍透射电子显微镜(TEM)、 X射线衍射(XRD)、 傅里叶变换红外光谱(FTIR)及比表面积分析等手段表征了介孔二氧化硅纳米颗粒的物理化学性质. 以联钌吡啶染料分子作为模式客体分子, 研究了pH调控下的模式客体分子在介孔二氧化硅纳米颗粒中的包裹及释放行为. 结果表明, 该介孔二氧化硅纳米颗粒对pH具有很好的响应性; 在近中性条件下, 带正电的二氧化硅纳米颗粒通过静电吸附作用吸附带负电的聚丙烯酸, 导致介孔封堵, 使包载的染料分子几乎无释放; 客体分子的释放率随着pH值的降低而升高, 当pH≤5时, 染料分子显著释放, pH=1时客体分子的释放率高达98％, 可以实现对包载客体分子的控制释放. 该pH响应的介孔二氧化硅纳米颗粒载体具有制备简便、 价格低廉和包载量大等优点, 有望应用于药物的控制释放.     

兼具MRI显影增强及pH敏感释药性能的载药Fe_3O_4纳米颗粒

以聚丙烯酸(PAA)修饰的超顺磁性Fe_3O_4纳米颗粒(MNPs-PAA)为基础,利用pH敏感的腙键将抗肿瘤药物阿霉素(DOX)与磁性颗粒表面的PAA链偶联,制备了载药Fe_3O_4磁性纳米颗粒(MNPs-DOX)。通过透射电镜、X射线衍射、紫外、红外、热失重以及体外磁共振显影(MRI)等手段对MNPs-DOX的形貌、结构、MRI及载释药效果进行了表征。结果证实,MNPsDOX具有超顺磁性,在MRI中具备良好的横向弛豫(T2)显影增强效果。此外,其DOX负载率达15%(质量分数),且在pH=5.0的酸性环境中药物释放量明显高于pH=7.4的中性环境,具有对环境pH的敏感性。     

pH响应性树枝状聚合物-金纳米粒子复合药物载体的制备

以表面接枝聚乙二醇链的聚酰胺胺树枝状聚合物(PEG-PAMAM)为纳米载体, 在其内部空腔包覆金纳米粒子, 在金纳米粒子表面连接硫辛酸改性的阿霉素(LA-DOX), 从而间接实现了抗癌药物在PEG-PAMAM内的高效负载. 同时, LA-DOX中的酰腙键提供pH响应性, 实现了药物的pH响应性释放. 紫外-可见(UV-Vis)光谱表明, 包覆金纳米粒子的PEG-PAMAM纳米载体对LA-DOX的负载能力显著增强. 体外细胞实验表明, 负载LA-DOX的树枝状聚合物-金纳米粒子复合药物载体具有较强的抗肿瘤能力.     

还原响应型羧甲基纤维素基纳米药物载体的构建及其性能研究

近年来,刺激响应型智能纳米药物载体以其可控的药物释放、毒副作用小等优点,在药物递送领域引起广泛关注。本研究以羧甲基纤维素(CMC)为骨架材料,通过还原性二硫代二丙酰肼(TPH)连接疏水小分子胆酸(CA),合成两亲性高分子聚合物CMC-TPH-CA (CTC)。然后以10-羟基喜树碱(HCPT)为抗肿瘤模型药物,在水溶液中自组装制备CTC/HCPT纳米粒子,并对其物化性质及体外抗肿瘤活性进行了评价。结果表明,CTC/HCPT纳米粒子具有较高的包封率(～87.6%)及载药量(～21.4wt%),适当的粒径大小(～140nm)及低的溶血性(5%)。体外释放结果表明,CTC/HCPT纳米粒子具有明显的还原敏感性。最后,以LLC肿瘤细胞为模型,考察CTC/HCPT纳米粒子的体外细胞毒性。结果表明,相较于纯HCPT,CTC/HCPT纳米粒子的细胞杀伤作用有了明显的提升。     

双刺激响应型纳米载药系统的构建及性能

采用聚乙二醇单甲醚(mPEG)为亲水段,聚赖氨酸(PzLL)为疏水段,通过二硫键和碳氮双键串联桥连合成了两嵌段共聚物(mPEG-CN-SS-PzLL),其中的二硫键具有还原敏感性,碳氮双键具有pH酸敏感性。通过红外光谱和核磁共振谱等手段测试分析了产物的化学结构。将聚合物通过透析法自组装制备得到双刺激响应型纳米载药粒子。结果表明:该纳米载药粒子的药物包封率较高,达到52%。该载药系统在还原环境或酸性环境下具有良好的体外释药性能。     

活性氧刺激响应纳米载体

纳米载体一般是由天然高分子或人工合成高分子组成的、纳米级范畴的运输系统,具有减少药物毒性、提高药物的靶向性、增加药物有效性等优点。随着生物医学技术的进步,有研究表明,作为氧化代谢产物的活性氧(ROS)在疾病部位常常伴随着过表达的异常现象。基于此,近年来ROS刺激响应纳米载体获得了关注和发展,以不同响应机制的ROS响应基团为基础,发展了一系列的ROS响应纳米载体,实现了疾病部位ROS刺激下的药物特异性可控释放。该文聚焦于近年来常用于纳米载体的ROS响应基团,依据元素划分为两大类:硫族元素类响应基团(硫醚、缩硫酮、硒化物、二硒化物、碲化物)和其他元素类响应基团(芳香硼酸酯、过氧草酸酯、二茂铁);通过不同的设计理念将其引入纳米载体,根据ROS响应纳米载体的不同响应机制(疏水-亲水相变、断裂),探讨了载体各自的ROS响应情况、体外药物释放情况,以及在活体中的应用情况。     

阿霉素-姜黄素纳米递药系统制备及体外缓释研究

基于点击反应,高效合成具有pH响应性和高载药率的己烷-1,6-二丙炔酸二酯共交联阿霉素、姜黄素主链型纳米递药系统,并采用紫外光谱、红外光谱、粒度仪、Zata电位、透射电镜进行结构及形貌表征,并考察其在不同pH条件的缓释行为,监测纳米粒降解后的形态学变化。结果表明：所制材料为双药共载均匀球形纳米粒,粒径100～200 nm。通过pH响应化学键实现对药物“智能”化控制释放。纳米粒所载阿霉素的包封率49.7%,载药率59.4%;姜黄素的包封率41.1%,载药率35.7%。缓释曲线显示：随环境pH降低,药物释放率增大,粒径分布变宽,电镜观察形貌从均匀球形变成“树枝状”;而在正常生理条件下药物基本不释放。实验表明该纳米递药系统具有良好的肿瘤微环境pH响应及缓控释性能。     

光控纳米载体在药物释放中的应用

光敏感的纳米载体因其可从时间和空间上精确地控制药物的释放以实现对肿瘤的高效治疗,近年来逐渐成为生物医学领域的研究热点之一。本文综述了光敏感的纳米载体破裂从而释放出装载的药物的三种机理,主要包括：（1）光致异构化引发的纳米载体形态转变;（2）光反应引发的纳米载体降解;（3）光热引发的纳米载体破裂。本文简单介绍了这三种释放机理,例举了这三种释放机理所对应的光敏感材料,并阐述了其在药物运输、可控释放以及肿瘤治疗中的最新研究进展以及存在的问题,为光敏感纳米载体在生物体系中的应用提供参考,并对今后的发展作了展望。     

磁性微胶囊的制备及其药物缓控释性能

用乳液-凝胶法制备了磁性壳聚糖/海藻酸钠微胶囊. 在壳聚糖/海藻酸钠微胶囊中掺入Fe3O4磁性中空球, 使微胶囊具有磁靶向性能. 以头孢拉定作为模型药物研究了载药磁性微胶囊的载药量、包封率及药物缓控释性能等. 结果表明, 提高头孢拉定的初始浓度可以提高载药量, 却不利于提高药物的包封率. 所制备的微胶囊在各种缓冲溶液中长时间内具有显著的缓释效果, 并具有pH 刺激响应释放的性能, 即在模拟胃液中的药物释放率大大降低, 而在模拟体液和肠液中的释放时间大大延长, 可达50 h以上. 另外, 在外加磁场作用下, 微胶囊表现出良好的磁定向运动性能, 为磁靶向药物输送提供基础.     

Four‐fold Channel‐Nicked Human Ferritin Nanocages for Active Drug Loading and pH‐Responsive Drug Release

Human ferritins are emerging platforms for non‐toxic protein‐based drug delivery, owing to their intrinsic or acquirable targeting abilities to cancer cells and hollow cage structures for drug loading. However, reliable strategies for high‐level drug encapsulation within ferritin cavities and prompt cellular drug release are still lacking. Ferritin nanocages were developed with partially opened hydrophobic channels, which provide stable routes for spontaneous and highly accumulated loading of Fe^II‐conjugated drugs as well as pH‐responsive rapid drug release at endoplasmic pH. Multiple cancer‐related compounds, such as doxorubicin, curcumin, and quercetin, were actively and heavily loaded onto the prepared nicked ferritin. Drugs on these minimally modified ferritins were effectively delivered inside cancer cells with high toxicity.     

聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物涂层的释药性能

以乙酸乙酯为溶剂,配制聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)雷帕霉素溶液,利用滴涂法在316L不锈钢表面制备PLGA载药涂层。于37℃磷酸盐缓冲液(PBS)中进行体外动态药物释放,并用紫外-可见分光光度计测定药物释放量。结果表明:PLGA涂层中PLGA分子量越小,羟基乙酸(GA)含量越高,药物释放越快;药物释放量与滴涂量呈线性关系,药物释放率与滴涂量的倒数呈线性关系;涂层中药物含量增加,其释放量也随之增加,而药物释放率先增加后降低。     

pH和还原双重敏感性超支化纳米胶束的制备及其释药性能

将聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)与胱胺(Cys)置于水溶液中,通过亲核开环反应制备出超支化聚合物,并自组装形成多核-壳结构的纳米胶束,再通过甲氨蝶呤(MTX)与纳米胶束间的疏水作用制备出载药胶束。用FT-IR、~1H-NMR、DLS、SEM等方法对聚合物结构和胶束粒径与形貌进行表征,采用噻唑蓝(MTT)法测试纳米胶束和载药胶束的细胞毒性。结果表明:聚合物经过透析纯化后自组装形成纳米胶束,其粒径约为100nm,呈均一球形;载药胶束对MTX的载药率为10.32%;当载药胶束处于模拟肿瘤环境中时,酸性和还原性条件可刺激药物释放。细胞毒性实验表明,纳米胶束具有优良的生物相容性;载药胶束具有较强的抗肿瘤活性。     

葡萄糖敏感苯硼酸基高分子纳米药物传输体系

近年来,智能葡萄糖敏感自调式药物传递系统备受关注。这种智能药物释放系统能够模拟胰腺分泌胰岛素的生理模式而精准调控药物释放并控制血糖水平,在糖尿病治疗中具有良好的应用前景。其中,苯硼酸(PBA)功能化的葡萄糖敏感高分子纳米载体成为近年来的研究热点之一。该类材料具有体系稳定、可长期储存、可逆的葡萄糖敏感性能等优势。根据响应因素不同,葡萄糖敏感药物传递系统可分为pH响应、温度响应和光响应等类型。本文重点介绍了基于PBA的葡萄糖敏感高分子纳米药物载体的发展过程、性能和应用,并对该领域的发展前景进行了展望。     

控制释放技术

综述药物控制释放的种类，机理，高分子材料在控制释放技术中的应用。     

Recent Progress in Transdermal Nanocarriers and Their Surface Modifications

Transdermal drug delivery system (TDDS) is an attractive method for drug delivery with convenient application, less first-pass effect, and fewer systemic side effects. Among all generations of TDDS, transdermal nanocarriers show the greatest clinical potential because of their non-invasive properties and high drug delivery efficiency. However, it is still difficult to design optimal transdermal nanocarriers to overcome the skin barrier, control drug release, and achieve targeting. Hence, surface modification becomes a promising strategy to optimize and functionalize the transdermal nanocarriers with enhanced penetration efficiency, controlled drug release profile, and targeting drug delivery. Therefore, this review summarizes the developed transdermal nanocarriers with their transdermal mechanism, and focuses on the surface modification strategies via their different functions.     

自黏附、近红外光响应水凝胶的制备及药物释放性能研究

水凝胶是一种亲水的三维网络结构,具有良好的生物相容性,可为细胞的迁移生长提供良好的支撑结构,常被用为细胞或药物的载体。然而,传统水凝胶缺乏对外界刺激的响应行为,难以实现在时间和空间上管理药物的释放。本文通过制备聚多巴胺-聚吡咯(PDA-PPy)纳米粒子,并嵌入聚丙烯酰胺/聚(异丙基丙烯酰胺-co-丙烯酸)(PAM/P(NIPAm-co-AAc))水凝胶网络中,制备了具有近红外光响应的黏附水凝胶,并对其拉伸性能、黏附性、NIR药物可控释放性能进行了讨论。结果表明：1)当PDA-PPy-PAM在水凝胶中的含量增加时,水凝胶的延伸比率呈现先增加(从3倍提高到5倍)后减小的趋势,而水凝胶的断裂应力呈现逐渐下降的趋势(从60 kPa减小到30 kPa);2)所制备的水凝胶对玻璃、塑料和人体皮肤等物体表面可形成良好的黏附效果;3)水凝胶的NIR光热转换率受PDA-PPy纳米含量的影响,且随纳米粒子含量增加而提高,当纳米含量为1.8 wt%时,水凝胶在NIR下辐射10 min后,温度可达到45 ℃左右;4)载有四环素的水凝胶在NIR辐射下,其药物释放量逐渐提高(120 min后,达到55%左右的释放),而未被NIR辐射的水凝胶的药物释放量只有5%,且在揭取一段时间释放的药物溶液用于抗菌实验,结果表明水凝胶在NIR辐射40 min所达到的药物浓度,可达到90%以上的抗菌效率,NIR辐射时间增加至120 min的药物量可达到约100%的抗菌效率。     

脂肪族聚酯酸酐的合成及其药物控制释放性能的研究

合成了一系列脂肪族聚酯酸酐并研究了其降解和药物控释性能．结果表明,脂肪族聚酯酸酐具有较低的熔融温度(约70℃);体外降解速率随单体中次甲基数增多而降低,在24～40h降解完全;含乙酰水杨酸的聚酯酸酐基质片的药物释放速率与聚酯酸酐的降解行为有关．