基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究

利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制剂的构效关系,为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法.以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物,半数抑制浓度(IC50)范围为7~63000 nmol/L,利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力,确定较优药效团模型.模型包含1个氢键受体、3个疏水中心,表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用,4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点.所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788.利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选,筛选出59个预测活性较好的化合物,可作为进一步药物研发的候选化合物.     

基于分子描述符和机器学习方法预测和虚拟筛选乳腺癌靶向蛋白HEC1抑制剂

HEC1(癌症高表达蛋白)是纺锤体检查点控制、着丝粒功能、细胞存活的关键的有丝分裂调节器,与原发性乳腺癌的不良预后有关.筛选具有高亲和力的HEC1新型抑制剂对探索乳腺癌的靶向治疗具有重要意义.本文从结构多样性的化合物库中筛选HEC1抑制剂.通过对分子描述符的特征筛选,采用支持向量机(SVM)和随机森林(RF)方法分别对HEC1抑制剂和非抑制剂建立了分类模型.经对比, RF模型显示了更好的预测精度.我们采用RF模型对HEC1抑制剂进行了虚拟筛选,从“in-house”实体库筛选得到2个潜在的HEC1抑制剂分子.随后对筛出的化合物进行了体外活性实验,发现对乳腺癌细胞株MDA-MB-468和MDA-MB-231均有一定程度的抗肿瘤活性.研究结果表明,机器学习方法对于设计和虚拟筛选HEC1抑制剂有良好的效果.     

三芳胺合成的研究进展

三芳胺化合物的合成方法主要有3种:(1)非金属催化的胺化反应;(2)铜催化的Ullnann反应,包括使用过量铜粉为催化剂的传统的Ullmann反应、使用相转移催化剂的Ullmann反应以及使用配体的post-Ullmann反应;(3)钯催化的Buchwald-Hartwig反应.该类反应活性的关键是配体的选择,根据配体结构的不同可分为双膦螯合型配体、单膦配体和非膦配体.对该类化合物的这几种合成方法的研究进展进行了总结.     

两种用于4-硝基苯酚荧光识别的金属-有机配位聚合物

选择刚性的2,6-双(苯并咪唑基)吡啶(H2BBP)作为配体,以对苯二甲酸(BDC)作为第二配体,通过自组装的方法与过渡金属形成了2种新型的1D链状金属-有机配位聚合物[Zn(H2BBP)(BDC)]n(1)和{[Cd2(H2BBP)2(BDC)2]·3H2O}n(2)。利用单晶X射线衍射、热重等表征方法对化合物1、2进行了结构分析。由于化合物1中金属离子与BDC配体羧基都是通过单齿配位,而化合物2中的金属离子是单双齿杂合配位,导致化合物1与化合物2中的一维zigzag链夹角不同。利用荧光光谱法对化合物1、2进行了4-硝基苯酚(4-NP)检测研究,结果表明4-NP对化合物1、2均有较强的荧光淬灭作用,且化合物1的检测限可低至30.96μg·L-1。     

基于启发式变量筛选方法研究与雌激素β受体结合的化合物结构与活性之间的关系

雌激素类化合物由于其对人和野生动物健康的负面影响而受到广泛关注.雌激素受体存在两种亚型(ERα和ERβ),化合物与两种受体亚型在结合活性和化合物结构特征方面存在差异.以31种与雌激素β受体亚型(ERβ)结合的化合物为研究对象,采用启发式变量筛选方法,从1524个变量中筛选出5个与化合物活性(lgRBA)最相关的变量,然后采用多元线性回归(MLR)建立最佳预测模型.模型相关性显著,而且具有良好的稳健性和预测能力(r2=0.829,q2LOO=0.742,r2pred=0.772,q2ext=0.724,RMSEE=0.395).同时揭示了影响化合物与ERβ受体结合的配体化合物分子的结构特征,并对模型的应用域进行了研究.     

异核多金属N-杂环卡宾化合物的合成及应用

以N-杂环卡宾为配体的异核多金属化合物的合成、物理化学性质以及应用取得了很大的发展,尤其在多步串联催化反应方面显示出了优越的催化活性。本文根据构建异核多金属的配体种类,对异核多金属N-杂环卡宾化合物的合成及其应用进行了分类总结,并对异核多金属N-杂环卡宾化合物未来的研究前景进行了展望。     

含碳硼烷膦氧配体镍、铱化合物的合成与表征

碳硼烷双膦配体L1分别与三苯基膦氯化镍(NiCl2(PPh3)2)和1,5-环辛二烯氯化铱(IrCl(COD))在空气中反应生成含巢式碳硼烷膦氧配体的镍、铱化合物1和2。本文对此两个化合物进行了核磁、质谱、红外及单晶衍射等表征。化合物1中溶剂分子氯仿与主体结构存在着常见的Cl…H氢键作用和较少见的CH…π作用,化合物2是首例以膦氧配体形成的Ir(Ⅰ)配合物,同时由于金属的差别导致了碳硼烷双膦配体被氧化程度的不同形成了新颖的碳硼烷[P,O]和[O,O]配体。     

PPAR激动剂的定向设计、虚拟筛选及合成

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员.基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)激动剂的虚拟化合物库.将已知小分子配体(GW409544)与PPAR晶体复合物进行剥离,得到受体的活性构象,并利用此活性受体分子与虚拟库中小分子进行对接和虚拟筛选,得到理论上结合较强的化合物,并对这些化合物进行合成,共合成9个新化合物.活性筛选结果显示化合物对PPAR具有一定的亲和力,其中有三个化合物显示出对PPARα,PPARγ的双重激动作用,从而指导新活性化合物的设计和合成.     

微相分离理论在金属有机框架化合物中的应用：基于Ni（Ⅱ）和蒽醌四羧酸（H4AQTC）的配位聚合物的研究

通过使用不同尺寸的辅配体,我们合成了一系列以二价镍为金属离子,蒽醌四羧酸为主配体的金属有机框架化合物(1~5)。根据微相分离理论,通过选用不同尺寸的辅配体来调节聚合物的疏水体积比,我们得到具有不同结构的一系列配位聚合物。实验结果表明,化合物1和2表现为简单的二维层状结构,化合物3和4具有准三维结构,化合物5则具有三重穿插的二维结构。实验结果与微相分离理论所预测的结果相吻合。     

微相分离理论在金属有机框架化合物中的应用:基于Ni(Ⅱ)和蒽醌四羧酸(H_4AQTC)的配位聚合物的研究（英文）

通过使用不同尺寸的辅配体,我们合成了一系列以二价镍为金属离子,蒽醌四羧酸为主配体的金属有机框架化合物(1~5)。根据微相分离理论,通过选用不同尺寸的辅配体来调节聚合物的疏水体积比,我们得到具有不同结构的一系列配位聚合物。实验结果表明,化合物1和2表现为简单的二维层状结构,化合物3和4具有准三维结构,化合物5则具有三重穿插的二维结构。实验结果与微相分离理论所预测的结果相吻合。     

酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计、合成及生物活性

构建了基于配体的酸性神经鞘磷脂酶抑制剂药效团模型.根据此模型,以α-倒捻子素(α-Mangostin)为先导化合物进行结构优化,完成了11个新型酸性神经鞘磷脂酶直接抑制剂的设计与合成,其结构经过核磁共振波谱和质谱鉴定正确.初步体外酶抑制活性筛选结果显示,化合物Ⅰb,Ⅰd,Ⅰe和Ⅰf具有较好的酶抑制活性,其中化合物Ⅰf的酶抑制率为88.9%.     

氮杂大环双核铜锌金属配合物的合成结构及溶液中配位稳定性研究

在合成模型化合物之前 ,有必要先了解合成的大环配体在溶液中与金属离子的配位行为及其稳定性 ,以便选择不同结构的大环配体和控制反应的 p H值合成出结构和催化性能较好的模型化合物 [1～ 3] .本文报道了大环配体与 Cu( )和 Zn( )形成的配合物 ,对其结构和溶液中的配位稳定性进行了研究 .1　实验部分1 .1　试剂与仪器配体 L以 2 ,6-吡啶二甲醛和二乙烯三胺为原料 ,按文献 [4]报道的方法经 2 + 2合成得到 .其纯度经元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱和质谱鉴定 .其它试剂均为分析纯 . p H滴定采用二次蒸馏水 .Perkin- Elmer 2 4 0型元…     

基于配体的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分子设计

本文采用Topomer Co MFA方法对39个组蛋白去乙酰化酶抑制剂进行了3D-QSAR研究,得到q~2=0. 877,r~2=0. 987的可靠模型。运用基于R基团搜索的Topomer Search技术对ZINC2015数据库进行了虚拟筛选,筛选出一批具有潜在活性的目标化合物,模型预测结果表明,筛选出的化合物活性比最初合成的化合物大幅度提高,其中筛选出的最高活性化合物S2-7(IC_(50)=0. 0235μmol·L~(-1))活性达到了最初合成的高活性化合物21(IC_(50)=0. 103μmol·L~(-1))的4倍。分子对接技术揭示了化合物结构和靶酶之间的联系,为更新型HDACIs的设计以及结构优化提供了重要信息和理论指导。     

两个基于三嗪衍生物和主族金属的一维配位聚合物

本文作者采用2-羟基-4,6-二(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪在室温下分别与氯化钠和氯化钙反应,得到了2种配合物[Na(OBPT)(H2O)].2H2O(1)和[Ca(OBPT)(H2O)2Cl].H2O(2),并通过元素分析、红外、热重分析、粉末衍射和单晶衍射等方法对其结构进行了表征。单晶结构表明化合物1属于正交晶系的Pbca空间群,化合物2属于三斜晶系的P1空间群。2个化合物都是一维链状结构,配体作为桥连配体采用三齿螯合和单齿配位的模式与2个金属配位。其中,化合物1中相邻2个配体的三嗪环几乎垂直,而化合物2中相邻2个配体的三嗪环则基本是共面的。     

应用化学计量学和顶空-气相色谱质谱联用技术对7种植物油进行类别分析

采用静态顶空-气相色谱质谱联用技术对7种食用植物油(菜籽油、大豆油、花生油、棉籽油、玉米油、芝麻油、棕榈油)中易挥发成分进行了采集,应用化学计量学分析方法对各油种间易挥发成分的差异进行了评价。通过主成份分析、偏最小二乘判别分析等方法,建立了分类预测模型,分类模型训练和模型验证准确率均为100%,鉴定出了每种植物油的主要标志化合物,为建立植物油类别分析提供了强有力的手段。实验证明,根据植物油挥发性物质对不同种类的植物油进行分类和判别是可行的。     

烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基胺类配体的构效关系研究

采用分子动力学模拟退火技术寻找了一类新型烟碱型乙酰胆碱受体吡啶基胺类配体分子的优势构象，用分子力学方法进行了结构优化，再用半经验量子化学方法中的AM1方法进一步优化，并做了电子结构计算.用计算所得物化参数对配体亲和性进行多元线性回归分析，回归结果表明：化合物pKi值与分子最低空轨道能量(ELUMO)、吡啶基所带总电荷(Qp)及分子构象相关.根据计算结果对该类化合物与受体的作用机制和作用位点进行了讨论.     

基于结合位点的辅酶A结合蛋白家族的分类

发展了一种基于分子相互识别的蛋白质分类方法, 应用数据挖掘策略与统计学聚类, 根据辅酶A (coenzyme-A, CoA)结合蛋白的结合模式特征数据, 通过对比和分析多种分类方法对该体系的分类准确度, 对这类体内重要的蛋白进行了分类方法学研究, 选择了最优的两步聚类法. 本研究工作设计和建立了一个分类参数, 可以简洁有效地评价出各个结合特征的显著性与重要性, 并以此为依据从所有特征中筛选出决定性的特征变量. 研究结果所得到的CoA结合蛋白的三个分类, 都具有显著的氢键与疏水结合特征; CoA可以与多个生物活性关键氨基酸残基形成氢键作用. 这些相互作用的共性及分类上的差异, 说明了配体与不同受体相互作用过程中结合模式上的细微差别, 对于以CoA结合蛋白为靶点的选择性调控分子设计具有重要的参考意义与指导作用.     

化学计量学结合气质联用法对4种食用动物油判别模型的构建

通过测定4种不同类型动物油(鸡油、牛油、羊油和猪油)的挥发性成分,从动物油挥发性风味物质的角度,探讨了对不同类型动物油进行判别和分类的可能性。采用热脱附/气相色谱-质谱联用法(TD/GCMS)对4种动物油的挥发性成分进行准确定性以及相对含量测定,利用SPSS 22.0统计软件对4种动物油的挥发性化合物进行主成分分析、聚类分析以及判别分析。依据挥发性化合物的风味阈值、特性以及相对含量水平,进行变量与指标损益之后应用主成分分析,在4种动物油的53种挥发性成分中筛选出19种主要风味物质,并将其相对含量进行降维得到3个主成分,应用主成分分析结果依次进行聚类分析和判别分析,建立了动物油的3个典则判别函数模型。对鸡油、牛油、羊油和猪油的挥发性成分在训练模型内进行判别,模型验证结果的正确率为100%。     

以Schiff base为配体的Cu(Ⅱ)-金属凝胶的制备和表征

以间苯二甲醛分别与异烟肼、烟酸酰肼和2-吡啶甲酰肼反应,合成了3种含吡啶环的Schiff base配体间苯二甲醛双缩4-吡啶甲酰腙(S1)、间苯二甲醛双缩3-吡啶甲酰腙(S2)和间苯二甲醛双缩2-吡啶甲酰腙(S3);测试了这3个化合物与醋酸铜通过配位作用在不同溶剂中形成金属凝胶的能力,结果发现,配体S1与醋酸铜在DMF/H_2O和DMSO/H_2O的混合溶剂中、配体S3与醋酸铜在DMF/H_2O的混合溶剂中均可以形成金属凝胶。胶凝测试结果表明,吡啶环上N原子位置的不同,对化合物形成金属凝胶的能力有极大影响。利用扫描电子显微镜(SEM)观察了金属凝胶的微观形貌,结果表明,配体分子的结构对金属凝胶的微观形貌也有较大影响;红外光谱和紫外可见光谱的研究证明了配位作用在金属凝胶形成过程中的推动作用;X射线衍射分析(XRD)研究表明,配体S1与醋酸铜在两种混合溶剂中形成的金属凝胶均表现出了四方堆积结构。     

基于溶剂的结构效应构筑新颖的多金属氧酸盐超分子化合物

摘要 选用不同的溶剂并在水热合成的条件下得到了二个经典Dawson型有机无机杂化的超分子化合物,即(H2BBI)3P2W18O62?H2O (1)和H2(H2BBI)2P2W18O62?2H2O (2), (BBI为1,4-二咪唑基丁烷), 通过单晶X-射线衍射、元素分析、红外光谱、光催化, 对化合物1和2的结构和性质进行了测试和表征. X-射线单晶衍射分析表明化合物1是通过多金属氧酸盐Dawson的端氧, 有机配体BBI的N原子以及游离的水分子构筑成的新颖的三维超分子结构. 化合物2是通过改变化合物1的溶剂来转变有机配体BBI在空间的排布使化合物2结晶在手性的空间群P1. 并对化合物1和2 的光催化性质进行了研究。