含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中, 2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性, IC_(50)为1.76μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.     

含苯并噻唑砌块的2,4,6-三取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价(英文)

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列含苯并噻唑砌块的2,4,6-三取代嘧啶衍生物.采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在人类四种癌细胞[EC-109(人食管癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hep G-2(人肝癌细胞)]、GES-1(人正常胃黏膜上皮细胞)和HEEC(人正常食管细胞)中进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对MGC-803和PC-3细胞表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中2-(((4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13h)和2-(((4-(4-(嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)-6-(三-氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)甲基)苯并[d]噻唑(13i)对PC-3表现出比较好的抗肿瘤活性, IC50值分别3.82和2.29μmol/L,且化合物13h和13i对GES-1的细胞增值毒性明显小于阳性对照5-氟尿嘧啶.     

含苯并咪唑的2,4-取代喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的2,4-取代喹唑啉类衍生物,采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在人类胃癌细胞(MGC-803)、乳腺癌细胞(MCF-7)和人正常胃黏膜上皮细胞GES-1进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对MGC-803和MCF-7表现出中度至强效的抗肿瘤活性.喹唑啉的4位被不同芳胺取代时,2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺(15e)对MGC-803具有较好的抗肿瘤活性,IC50值为4.60μmol·L-1;喹唑啉的4位被不同查尔酮取代时,(E)-1-(4-((2-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)喹唑啉-4-基)氨基)苯基)-3-(3-硝基苯基)丙-2-烯-1-酮(15k)对MGC-803具有很强的抗肿瘤活性, IC50值为0.97μmol·L-1,明显优于化合物15e.但是化合物15e对GES-1的毒性远远大于化合物15k,化合物15k的毒性与对照药品5-氟尿嘧啶和吉非替尼相近.分子对接结果显示,化合物15k与表皮生长因子受体(EGFR)的结合模式优于15e,为研究新型的EGFR抑制剂提供了新的思路.     

新型5位与6位取代的吲唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找高效低毒的新型抗肿瘤药物,设计并合成了新型的5位与6位取代的吲唑类化合物.采用噻唑蓝(MTT)法对目标化合物在PC-3(人前列腺癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、Hep G-2(人肝癌细胞)和MGC-803(人胃癌细胞)四种人类癌细胞的抗增殖活性进行评价.结果显示大部分化合物对PC-3具有特异性的抗增殖活性.其中,N-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)-1-异丙基-1H-吲哚唑-5-羧酰胺(8a)和N-[(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基]-1-异丙基-1H-吲唑-6-甲酰胺(14a)对PC-3细胞的抗增殖活性较好, IC₅₀值分别为6.21和6.43μmol/L,为前列腺癌抗肿瘤药物的研究提供了思路.     

新型四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以环己酮为原料,利用Gewald反应合成了6个3-烷基-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物和17个3-亚苄基胺基四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物,通过1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的化合物进行了结构表征,并对所合成化合物进行了抗肿瘤活性的筛选.结果表明4个化合物对人鼻咽癌细胞株(KB)和鼻咽鳞癌细胞株(CNE2)两种肿瘤细胞株表现出一定程度的抑制活性.     

新型腙基取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型腙基取代的2,4,6-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞), MGC-803(人胃癌细胞系),PC-3(人前列腺癌细胞),Hela(人宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中2-(丙-2-炔-1-基硫基)-4-(2-(吡啶-2-基亚甲基)-肼基)-6-(三氟甲基)嘧啶(12l)对PC-3具有较强的抗增殖活性, IC_(50)为1.37μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路.     

新型含1,3,4-噻二唑基的苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及其抗癌活性

采用亚活性基团拼接原理,以取代苯胺为起始原料,合成了6个新型含1,3,4-噻二唑基的苯并呋喃嘧啶类化合物(5a~5f),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。采用MTT法对5进行了抑制人胃癌细胞MGC-803体外增殖活性测试。结果表明:在用药浓度为10μmol·L-1时,部分化合物对MGC-803细胞具有良好的抑制活性,其中4-[5-N-(2,6-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5b),4-[5-N-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5c)和4-[5-N-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5e)的抑制率分别为89.5%,88.9%和70.2%。     

多聚磷酸存在下取代6-苄硫基嘧啶与羧酸的环合反应研究

以多聚磷酸(PPA)为催化剂, 对取代6-苄硫基嘧啶与羧酸的反应进行了研究. 当羧酸为脂肪酸时, 在60-80 ℃下反应, 可选择性地得到6-苄硫基嘌呤衍生物; 改用芳香酸时, 则得到硫上的苄基被脱除的6-巯基嘌呤和嘧啶并[5,4-d]噻唑; 如果将嘧啶4-位上伯胺取代基变成仲胺取代基, 只得到嘧啶并[5,4-d]噻唑. 通过双途径反应机理对上述现象进行了解释.     

新型1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶酮类介离子衍生物的合成及其生物活性

以三氟苯嘧啶为先导化合物,设计并合成了一系列结构新颖的1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶酮类介离子衍生物.利用~1H NMR,~(13)C NMR,~(19)F NMR和HRMS对其进行结构表征.初步生物活性表明,多数化合物在100μg/mL浓度下表现出一定的杀虫活性,其中2-((4-溴苄基)硫基)-8-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-8-鎓-7-盐(8b)和2-(((2-氯噻唑-5-基)甲基)硫基)-8-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-8-鎓-7-盐(8d)对白背飞虱(white-backed planthopper,WBPH)的致死率均为70%;此外,部分化合物在浓度为50μg/m L时对水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo),水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicola,Xoc)和柑橘溃疡病菌(Xanthomonas citri pv.citri,Xcc)表现出较好的抑抗菌性,其中2-((2-(三氟甲基)苄基)硫基)-8-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-8-鎓-7-盐(8h)对水稻白叶枯病菌和水稻细菌性条斑病菌的抑制率分别为70.91%和53.34%,均优于对照药剂三氟苯嘧啶(42.85%和51.22%)、噻菌铜(47.76%和23.25%)和叶枯唑(66.97%和17.24%);2-((3-(三氟甲基)苄基)硫基)-8-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-5-氧代-6-(3-(三氟甲基)苯基)-5H-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-8-鎓-7-盐(8e)对柑橘溃疡病菌的抑制率为68.97%,优于噻菌铜(35.85%)和叶枯唑(37.53%).     

碘-二甲基亚砜促进新型四环噻唑并[3',2':2,3]吡啶并[4,5-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮类衍生物的合成（英文）

介绍了在碘-二甲基亚砜(I_2-DMSO)促进作用下,通过Pictet-Spengler反应合成噻唑并[3',2':2,3]吡啶并[4,5-d]吡啶并[1,2-a]嘧啶酮(5)衍生物的合成方法.该反应的关键中间体2-(3-氨基-5-苯氨基噻唑-2-基)-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(3),由2-氯甲基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(1)与N-苯基-N'-氰基-咪唑硫代碳酸钾(2)通过Thorpe-Ziegler异构化反应制得.该合成方法反应条件温和,操作简单,收率高.     

含1,2,3-三氮唑基团的新型四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

以4-氯-2-甲硫基-6-丙炔氧基嘧啶为原料,依次经Williamson醚合成、氧化和聚合反应制得新型四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶母体(4),并通过点击化学反应合成了4个结构新颖的含1,2,3-三氮唑基团的四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶衍生物(5a^5d),其结构经1H MNR,13C MNR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法研究了5a^5d对人宫颈癌细胞(Hela),人乳腺癌细胞(MCF-7),人肝癌细胞(HepG2)和人肺癌细胞(A549)的体外抗肿瘤活性。结果表明:化合物5a对MCF-7具有明显的抑制活性,在50μM浓度下抑制率可达82%,优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。     

稠杂环化合物的研究(Ⅳ)——5-醛胺基-1-芳基-1,2,3-连三唑[2,3-d]嘧啶-4-酮类衍生物的合成及抗菌性能

我们已报道了1-芳基-4-乙氧羰基-5-氨基-1,2,3-连三唑类衍生物(1)的合成及抗菌活性,为研究药物构效关系,我们利用1的酰肼3同甲酸反应,制得了尚未报道的5-醛胺基-1-芳基-1,2,3-连三唑[2,3-d]嘧啶-4-酮(4_(a-c))及5-氨基-6-羟基-7H-1-(间硝基)苯基-1,2,3-连三唑[2,3-d]嘧啶-4-酮(5_d).并观察了它们对枯草杆菌,金黄色葡萄球菌等繁殖的抑制作用。     

含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计合成及其生物活性研究

利用药物设计中的生物活性基团拼接原理,设计合成了13个含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物.目标化合物均经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行了结构确证.对4株肿瘤细胞(HeLa、MGC-803、MCF-7、BEL-7404)的体外抗增殖活性实验结果表明,目标化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,MCF-7、MGC-803肿瘤细胞株敏感度高于HeLa和BEL-7404.其中, 6-[(6-甲氧羰基吲哚-3-基)硫基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5m)表现出较好的体外肿瘤抑制活性,对MCF-7、MGC-80和HeLa细胞的IC50均小于30μmol·L^-1,对MCF-7的IC50值为(4.02±0.92)μmol·L^-1,优于对照药物依托泊苷(10.1±0.62μmol·L^-1)和羟喜树碱(5.93±0.56μmol·L^-1).拓扑异构酶抑制实验结果表明,此类化合物对TopoII有选择性抑制活性,所有化合物对TopoⅡ表现出不同程度抑制活性,对Topo Ⅰ未表现出抑制活性.     

新型四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2'∶5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物衍生物的合成及抗肿瘤活性

本文以环己酮为原料,通过氮杂Wittig反应合成了一系列结构新颖的取代四氢苯并噻吩并吡啶并嘧啶衍生物,并采用MTT法考察所合成目标化合物对CNE2、KB、MGC-803、MCF-7和PC3这5种肿瘤细胞的抑制活性。初步的生物活性结果表明,目标化合物对5种肿瘤细胞均有抑制活性,尤其是对胃癌MGC-803细胞展现出了更强的抑制活性。其中3-(4-氟苯基)-2-((4-氟苯基)氨基)-5-甲基-8,9,10,11-四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮[化合物8c,IC_(50)=(0. 9±0. 25)μmol·L~(-1)]对MGC-803的活性最强,是5-氟尿嘧啶[IC_(50)=(18. 4±1. 43)μmol·L~(-1)]的20倍;同时,目标化合物对正常的胃黏膜上皮细胞GES-1没有毒性。四氢苯并[4',5']噻吩并[3',2':5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶类化合物具有良好的抗肿瘤活性,值得进一步深入研究。     

d-生物素的不对称全合成研究(Ⅴ)

以二异丁基氢化铝使(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮(1)高立体选择性地还原成(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2(3H)-酮(2),再经缩合,Witting烯化成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3)-酮-4-烯戊酸(4),后者经催化氢转移还原、脱苄即得d-生物素,以化合物1计算总产率为42%.     

顺序一锅法合成5,6,8-三氢-吡喃并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物

采用顺序一锅法,以4,5,7-三氢-吡喃并[4,3-d]噻吩基三苯基膦亚胺、芳基异氰酸酯和胺类化合物为原料,合成了19个结构新颖的5,6,8-三氢吡喃并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物.该方法具有条件温和、操作简便、收率高等特点.所得化合物的结构用1H NMR,IR和MS等手段进行了表征,此外还通过X射线单晶衍射分析法进一步确证了化合物3-(4-氯苯基)-2-二乙胺基-5,6,8-三氢-吡喃并[3′,4′:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(4a)的结构.     

顺序一锅法合成5,6,8-三氢-吡喃并[3’,4’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物

采用顺序一锅法,以4,5,7-三氢-吡喃并[4,3-d]噻吩基三苯基膦亚胺、芳基异氰酸酯和胺类化合物为原料,合成了19个结构新颖的5,6,8-三氢-吡喃并[3’,4’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物.该方法具有条件温和、操作简便、收率高等特点.所得化合物的结构用1H NMR,IR和MS等手段进行了表征,此外还通过X射线单晶衍射分析法进一步确证了化合物3-(4-氯苯基)-2-二乙胺基-5,6,8-三氢-吡喃并[3’,4’:4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(4a)的结构.     

新型2,4,6,-取代嘧啶衍生物的设计、合成和抗肿瘤活性研究（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计合成了一系列2,4,6-取代嘧啶衍生物,并使用噻唑蓝(MTT)法对4种人的肿瘤细胞人结肠癌细胞(SW-620)、人前列腺癌细胞(PC-3)、人非小细胞肺癌细胞(A549)和人胃癌细胞(MGC-803)进行了体外抗肿瘤活性研究.其中化合物N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-(对甲苯基氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5i), 2-((4-((4-乙氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)-N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)乙酰胺(5o)和N-((4-乙基苯基)氨基甲酰基)-2-((4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫代)乙酰胺(5r)对4种测试的癌细胞系显示出高的抗肿瘤增殖活性,特别是化合物5r具有最高的抑制活性,对SW-620的IC_(50)值最低,为1.46μmol/L.进一步机制研究表明,化合物5r诱导SW-620凋亡,使细胞周期阻滞在S期.分子对接揭示了化合物5r可以很好地结合表皮生长因子受体(EGFR)的活性位点,被认为是一种有前途的化合物,可用于进一步研究开发新的抗癌药物.     

3,6-取代-1,2,4-三氮唑[3,4-a]酞嗪衍生物的合成和抗肿瘤活性评价

为了寻找高效、经济的抗肿瘤药物,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经环合、氯代、取代和环合等反应,合成一系列的3,6-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪衍生物.化合物的分子结构均经过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确定,再利用四甲基偶氮唑盐(MTT)方法对合成的化合物在人类四种癌细胞MGC-803人胃癌细胞、EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞进行抗肿瘤活性研究,其中化合物5d对EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞的抗肿瘤活性优于或相当于5-F尿嘧啶,其IC_(50)值分别为3.9和4.5μmol·L~(-1),通过初步作用机制研究,发现化合物5d能诱导EC-9706人食管癌细胞的早期凋亡,并将细胞周期阻断在G2/M阶段.     

新型噻吩并嘧啶酮类衍生物的合成及其抑菌活性

以1,2,4-三氮唑为起始原料,经取代、Gewald反应、Wittig反应和成环反应合成了7个新型的含氟噻吩并嘧啶酮类衍生物——2-二烷氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(6a~6g),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。抑菌活性测试结果表明:6对棉花枯萎菌、水稻纹枯菌、黄瓜灰霉菌、小麦赤霉菌、苹果轮纹及棉花炭疽具有较好的抑制作用,其中2-二异丁氨基-3-对氟苯基-5-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(6f)的抑菌活性最好,在用药量为5×10-5g·L-1时,对棉花枯萎菌的抑制率为85%。