3-羟基-6-O-甲基红霉素的合成优化与副产物的分析

分别以甲醇和水为溶剂,探讨了克拉霉素脱克拉定糖反应的主要产物,结果发现:以甲醇为溶剂得到的不是3-羟基-6-O-甲基红霉素,而是3-羟基-8,9,10,11-二脱水-9,12-半缩酮-6-O-甲基红霉素.以水为溶剂得到了3-羟基-6-O-甲基红霉素,收率94.7%.     

6-溴-3-(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉的合成

以3-苯丙酸为起始原料,经过5步反应合成了新型喹啉类抗结核药物TMC-207的关键中间体--6-溴-3-(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉,其结构经1H NMR, ESI-MS和HR-MS确证.     

3-羟基-6-O-甲基红霉素的氧化

3-酮基-红霉素化合物是合成酮内酯化合物的关键中间体,由相应的3-羟基红霉素化合物氧化得到.本文对3-羟基-6-O-甲基红霉素(Ⅱ)生成3-酮基化合物(Ⅴ)的氧化反应进行了研究.Ⅱ经乙酰化、碳酸酯化保护后,采用五氧化二磷(P2O5)和乙酸酐(Ac2O)作为活化剂的二甲基亚砜法对其氧化.结果表明,两者在室温下,即能将保护后的Ⅱ转化为目标化合物Ⅴ.Ⅴ的得率分别为85.8%和78.3%.这两种氧化方法成本低、安全性好、环境友好并容易操作,具有规模化生产的前景.     

1-N-甲基哌嗪基-2-羟基丙胺的合成

以邻苯二甲酰胺为原料,经4步反应合成了1-N-甲基哌嗪基-2-羟基丙胺,其结构经NMR和MS表征,总收率34.3%。     

3-羟基克拉霉素和2′-乙酰基-3-氧代克拉霉素的合成与晶体结构

克拉霉素在不同条件下水解, 分别生成3-羟基克拉霉素(2)和3-羟基-8,9,10,11-二脱水-9,12-半缩酮克拉霉素(3), 用乙酸酐保护2的C(2’)-OH得到2′-乙酰基-3-羟基克拉霉素(4), 用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氧化4的C(3)—OH合成了2’-乙酰基-3-氧代克拉霉素(5), 采用MS, IR, 1H NMR, 13C NMR等对这些化合物进行了表征. 用X射线单晶衍射法测定了化合物2和5的晶体结构, 其均属于正交晶系, P212121 空间群. 化合物2的晶胞参数a＝1.3657(3) nm, b＝1.4783(3) nm, c＝1.6510(3) nm, Z＝4, V＝3.3332(12) nm3, Dc＝1.175 g/cm3, F(000)＝1288, μ＝0.087 mm－1; 化合物5的晶胞参数 a＝1.5124(3) nm, b＝1.5247(3) nm, c＝1.5288(3) nm, Z＝4, V＝3.5254(12) nm3, Dc＝1.187 g/cm3, F(000)＝1368.0, μ＝0.088 mm－1.     

雌激素药物中间体6-酮雌二醇的合成

以雌酚酮为起始原料,经硼氢化钠还原制得17β-雌二醇,再经乙酸酐酰化保护羟基和三氧化铬氧化得到3,17-乙酰基-6-酮-17β-雌二醇,最后经氢氧化钾水溶液水解合成了雌激素药物中间体6-酮雌二醇,总收率38.0%,其结构经1H NMR确证.     

铜离子模板法合成 6-O-2′-羟丙基壳聚糖

以铜离子为 模板，用环氧丙烷为 改性剂，合成只在 壳聚糖 Ｃ６ 位－ Ｏ Ｈ 上取代的 ２′羟丙基化衍生物，并用元素分析、 Ｉ Ｒ 和 Ｘ衍射对改性产物进行 了结构表征。     

(R)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}- 1H-苯并咪唑的合成

以2,3-二甲基吡啶为起始原料, 经过11步反应, 不对称合成了质子泵抑制剂的关键中间体: (R)-2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基}-1H-苯并咪唑. 研究了用手性高效液相色谱拆分对映体、测定产品光学纯度的方法, 结果表明目标产品的ee值达到99%. 通过IR, UV, MS以及1H NMR分析对重要中间体和目标产品进行了结构鉴定.     

N-取代-N′-(2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基）（酰）氨基硫脲的合成

利用2,3,4,6-四-0-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖异硫氰酸酯(I)分别和芳酰肼(Ⅱ),2-氨基-5-烷基/芳基-1,3,4-噻二唑(Ⅲ),3-烷基/芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(Ⅳ),O,O-二烷基(硫代)磷酰肼(V,Ⅵ)反应,制得了目标物1a～1c,2d～2e,3f～3i,4j～4k和51等12种新化合物,IR,1H NMR和MS分析结果证明产物为β构型.     

3-羟基-1-金刚烷甲基酮的合成

改进了沙格列汀中间体3-羟基-1-金刚烷甲基酮（1）的合成路线。以金刚烷甲酸（2）为起始原料,经二氯亚砜酰氯化后与N-氯代琥珀酰亚胺（NCS)反应制得3-氯-1-金刚烷甲酰氯（3）; 3依次经取代,脱羧和与碱反应合成1,其结构经¹H NMR, IR和MS(ESI)确证。采用星点设计-效应面法对1合成条件进行了优化。结果表明:在最佳反应条件[2 28 mmol, n(NCS)/n(2)/n(AIBN)=1/0.83/0.65,于65 ℃反应8 h]下,1收率70%。     

（2R，4S）-N-叔丁酰基-4-氨基-2-四氢吡咯甲酸甲酯的合成

以(2R,4S)-4-羟基-2-四氢吡咯甲酸为起始原料,经甲酰化,酰化引入叔丁氧羰基,手性反应,甲磺酰化,叠氮化及三苯基膦还原等7步反应合成了(2R,4S)-N-叔丁酰基-4-氨基-2-四氢吡咯甲酸甲酯(总收率29%),其结构经1H NMR和LC-MS表征.     

3-羟基克拉霉素和2＇-乙酰基-3-氧代克拉霉素的合成与晶体结构

克拉霉素在不同条件下水解,分别生成3-羟基克拉霉素（2）和3-羟基-8,9,10,11-二脱水-9,12-半缩酮克拉霉素（3）,用乙酸酐保护2的C（2’）-OH得到2’-乙酰基-3-羟基克拉霉素（4）,用N-氯代琥珀酰亚胺（NCS）氧化4的C（3）-OH合成了2’-乙酰基-3-氧代克拉霉素（5）,采用MS,IR,^1H NMR,^13C NMR等对这些化合物进行了表征．用X射线单晶衍射法测定了化合物2和5的晶体结构,其均属于正交晶系,P212121空间群．化合物2的晶胞参数a=1．3657（3）nm,b=1．4783（3）nm,c=1．6510（3）nm,Z=4,V=3．3332（12）nm^3,Dc=1．175g／cm^3,F（000）=1288,／t=0．087mm^-1;化合物5的晶胞参数a=1．5124（3）nm,b=1．5247（3）nm,c=1．5288（3）nm,Z=4,V=3．5254（12）nm^3,Dc=1．187g／cm^3,F（000）=1368．0,μ=0．088mm^-1．     

3-羟基克拉霉素和2'-乙酰基-3-氧代克拉霉素的合成与晶体结构

克拉霉素在不同条件下水解,分别生成3-羟基克拉霉素(2)和3-羟基-8,9,10,11-二脱水-9,12-半缩酮克拉霉素(3),用乙酸酐保护2的C(2')-OH得到2'-乙酰基-3-羟基克拉霉素(4),用Ⅳ-氯代琥珀酰亚胺(NCS)氧化4的C(3)-OH合成了2'-乙酰基-3-氧代克拉霉素(5),采用MS,IR,1H NMR,13C NMR等对这些化合物进行了表征.用X射线单晶衍射法测定了化合物2和5的晶体结构,其均属于正交晶系,P212121空间群.化合物2的晶胞参数a=1.3657(3)nm,6=1.4783(3)nm,c=1.6510(3)nm,Z=4,V=3.3332(12)am3,Dc=1.175 g/cm3,F(000)=1288,μ=0.087mm-1;化合物5的晶胞参数a=1.5124(3)nm,b=1.5247(3)nm,c=1.5288(3)nm,Z=4,V=3.5254(12)nm3,Dc=1.187g/cm3,F(000)=1368.0,μ=0.088 mm-1.     

2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐的合成

以2,3-二甲基吡啶为原料,经6步反应合成了雷贝拉唑的关键中间体--2-氯甲基-3-甲基-4-[(3-甲氧基)丙氧基]-吡啶盐酸盐,总收率14.1%.     

2，3，6，3′，4′-五氧乙酰基蔗糖的合成与表征

以蔗糖为原料通过羟基的选择性保护、脱保护及迁移合成了三氯蔗糖的中间体2,3，6，3’，4’-五氧乙酰基蔗糖（6-PAS）。在蔗糖羟基的选择性保护反应中采用4．二甲氨基吡啶（DMAP）为催化剂，有效地提高了产率．并利用HPLC对选择性脱保护和乙酰基迁移2步反应进行跟踪，确定了较优的合成路线。并用核磁共振和红外光谱对产品进行表征。羟基选择性保护最佳反应条件为：使用质量分数为10％的催化剂，三苯甲基化反应在50℃进行4h，乙酰化反应在105℃进行3h。在该条件下进行反应，产率为81．9％。     

新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺衍生物的设计与合成

(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(度洛西汀)分别与4个烷基酰氯反应,合成了4个新型的N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺酰基衍生物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。     

1-(5-氯甲基-2-羟基-4-烷氧基)苯乙酮的合成

以2,4-二羟基苯乙酮为起始原料,经羟基烷基化和氯甲基化反应合成了3个新型查尔酮类衍生物的关键中间体——1-(5-氯甲基-2-羟基-4-烷氧基)苯乙酮,其结构经1H NMR和ESI-MS确证。     

4,5-二苯基-2-取代基-1-磺酰基咪唑的合成

用多种磺酰氯或磺酸酐与4,5-二苯基-2-取代-1-磺酰基咪唑负离子反应, 合成了10个未见文献报道的1-磺酰基咪唑类化合物. 所有化合物均经1H NMR和13C NMR确证.     

新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺的合成

为了得到具有更好抗抑郁活性的新型化合物,抗抑郁药度洛西汀通过N-酰化反应或N-烷基化反应与取代酰氯拼合,制得5个新型N-取代酰基-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺,其结构经1H NMR,IR和MS表征.