3-芳基-6-甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪及其衍生物的合成和晶体结构

以乙腈和芳基腈为原料, 经过醚化、环化和还原三步方便且有效地合成了3-芳基-6-甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪, 并在此基础上合成了一系列新的3-芳基-6-甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪衍生物, 通过元素分析, ¹H NMR, IR和HRMS对这些化合物进行了表征. 对化合物N-邻甲基苯-3-苯基-6-甲基-1,6-二氢-1,2,4,5-四嗪-1-甲酰胺(5a)的X射线晶体衍射研究表明: 其属于单斜晶系, P2_{1 /c空间群, 晶胞参数a＝1.3941(6) nm, b＝0.5675(2) nm, c＝2.0614(8) nm; α＝γ＝90°, β＝102.055(6)°; V＝1.5949(11) nm³, 此类化合物的四嗪环采用不对称船式结构, 且具有同芳香性.}     

N,N′-二-(3,5-二甲基苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺的合成

1,2,4,5-四嗪衍生物具有抗肿瘤,杀菌,杀虫等活性,我们曾合成了具有抗肿瘤活性的N,N′-二苯基-3,6-二甲基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪-1,4-二甲酰胺(3a)[1,2,3],合成路线见图1.研究它们的抗肿瘤活性时发现该化合物的苯环间位若以N,N-二甲基取代,对小鼠白血病细胞(P-388)和人肺腺癌细胞(A-549)有很强的抗肿瘤活性.     

新型3-芳基香豆素类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以芳基乙酸和取代邻羟基苯甲醛为起始原料,经Perkin缩合和关环反应合成了16个新型的3-芳基香豆素类化合物(3a~4h),其结构经1H NMR,IR和EI-MS表征。采用MTT法测定了3和4对人鼻咽癌细胞株(KB)、人气道平滑肌细胞株(KV)、人乳腺癌细胞株(MCF-7)、人乳腺癌多药耐药细胞株(MCF-7/ADR)的细胞毒性。结果表明:部分化合物表现出较强的细胞增殖抑制活性,其中7,8-二乙酰氧基-3-(4'-甲氧基苯基)香豆素(3e)对KB细胞的活性最强(IC505.88μmol·L-1)。     

新型吡唑甲酰胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以2-氰基乙酰胺为起始原料,与三乙氧基取代化合物经加成反应制得取代烯酰胺类化合物(3a~3c);3a~3c与芳肼经环合反应得取代吡唑-4-甲酰胺类化合物(5a~5d);5a~5d与酰氯经酰化反应合成了6个新型的1-芳基-3-取代-5-取代氨基-4-吡唑甲酰胺类化合物(7a~7f),其结构经1H NMR,MS和元素分析表征。抗肿瘤活性测试结果表明,7a~7f对人乳腺癌细胞(A)、人宫颈癌细胞(B)和人肝癌细胞(C)有一定抑制作用,其中3-甲基-5-[4-(甲磺酰胺基)苯甲酰胺]-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺(7f)的抑制活性最好,对A,B和C的IC50分别为3.25μM,8.74μM和10.47μM。     

1,6-二氢-S-四嗪与异氰酸酯催化重排反应的研究

3,6-二甲基-1,6-二氢-S-四嗪与异氰酸酯反应,在N′,N-二甲基苯胺催化下生成N-苯基-3,6-二甲基-1,6-二氢-S四嗪-1-甲酰胺,在4-二甲胺基吡啶(DMAP)催化则生成一类新化合物.与14种不同的取代苯基异氰酸酯反应,生成14种新化合物,产率中等.化合物3i经X射线单晶衍射分析表明其结构为N,N′-双(邻甲苯基)-3,6-二甲基-1,4-二氢-S-四嗪-1,4-二甲酰胺,这表明发生了重排.据¹H NMR测定结果,对反应机理作了初步讨论.14种化合物体外抗癌活性检测表明部分化合物有强的生物活性.     

1-芳基亚甲基-2-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,4,5-四嗪-3-基)肼的合成及抗菌活性

以水合肼和硝酸胍为原料,经过环合、氧化和肼化,得到3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-6-肼基-1,2,4,5-四嗪(4),以此为原料和不同芳香醛发生腙化反应,得到系列1-芳基亚甲基-2-(6-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-1,2,4,5-四嗪-3-基)肼(5),产物经元素分析、1H NMR、IR和MS表征。所合成的系列化合物抗菌活性测试表明,它们对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌等3种细菌表现出一定程度的抑制活性。     

1,4-双(6-苯基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯的合成

以对苯二甲醛为原料,经过单肼化、腙化、氯化和环合氧化四步反应首次合成1,4-双(6-苯基-1,2,4,5-四嗪-3-基)苯,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。     

新型7-O-(芳基氨基甲酸酯)-布雷菲德菌素A的合成及其抗肿瘤活性

芳胺与三光气反应制得芳基异氰酸酯(2a~2n);2a~2n分别对布雷菲德菌素A(3)的7-羟基进行结构修饰,合成了14个新型布雷菲德菌素A氨基甲酸酯类衍生物——7-O-(芳基氨基甲酸酯)-布雷菲德菌素A(4a~4n),其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-HR-MS表征。初步的抗肿瘤活性测定结果表明,4i~4k均丧失抑制食管癌细胞株TE-1活性。分子对接研究揭示,引入3后,4的分子空间位阻增大,导致不能与靶位结合,致使抗肿瘤活性丧失。     

N，N’-双间甲苯基-3，6-二甲基-1，4-二氢-s-四嗪-1，4-二甲酰胺的合成和晶体结构

间甲苯基异氰酸酯与3，6-二甲基-1，6-二氢-s-四嗪反应生成标题化合物 (C20H22N6O2，Mt＝378．44)．经X射线单晶结构分析表明，此晶体属正交晶系， P212121空间群，晶胞参数分别为：α=1．1602(2)nm，b=1．5921(3)nm，c=1． 3918(3)nm，V＝1．9874(10)nm^3，Z=4，Dc＝1．265g／cm^3，μ(MoKα)＝0． 086mm^-1,F(000)=800,R和ωB分别是0.0619和0．1495．结果表明该化合物的两个 酰胺基接在s-四嗪环的1，4-位，而四嗪环呈船式构象，不具有同芳香性，分子中 存在氢键．     

3,3′-偶氮-(6-氨基-1,2,4,5-四嗪)的合成与表征

以硝酸胍和水合肼为原料,经7步反应合成了高氮含能化合物3,3′-偶氮-(6-氨基-1,2,4,5-四嗪),其结构经1H NMR,13C NMR,IR及元素分析表征。     

3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酸苯磺酰基呋咱氮氧基酯的合成

以3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺和苯磺酰基呋咱氮氧化物为原料,通过肖滕-鲍曼法合成了5种新的咪唑四嗪衍生物——3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酸苯磺酰基呋咱氮氧基酯,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析确证。     

四甲基吡嗪衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以四甲基吡嗪、2,4-二氯-5-硝基嘧啶和取代苯硼酸为原料,经过6步反应合成了4个未见文献报道的2-(取代苯基)-4-((3′,5′,6′-三甲基吡嗪-2′-基)甲氧基)-5-氨基嘧啶衍生物(5a～5d),其结构经~1HNMR、~(13)CNMR、HR-MS等方法表征。对反应条件进行了优化,使用CCK8试剂盒测定5a～5d对人神经母瘤细胞和肝癌细胞增殖的抑制作用,结果表明:化合物5c和5d对SH-SY5Y、Hep G2细胞均有一定的生长抑制活性。     

β-四(对羟甲基苯氧基)酞菁锌的合成及其抗肿瘤活性

以4-硝基邻苯二腈和对羟基苯甲醇为原料,经两步法设计并合成了两亲性β-四(对羟甲基苯氧基)酞菁锌(Ⅱ)光敏剂(1),其结构经UV-vis,1H NMR,IR,激光解吸电离飞行时间质谱(TOF-MS)及元素分析表征.用HE染料法和MTT染色法研究了1对Bel-7402人体肝癌细胞的抑制作用,考察了c(1)对Bel-7402细胞抑制率的影响.实验结果表明,当c(1)为50 mg·L-1时,抑制率达67%,其IC50=30.1 mg·L-1.     

2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-(4-芳基-2-噻唑)腙类化合物的合成及其抑菌和抗肿瘤活性研究

以α-蒎烯为起始原料,经加成、氧化、缩合制得中间体,继而与α-溴代芳基乙酮在常温下反应合成12个新型2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-(4-芳基-2-噻唑)腙类化合物,产率达52.4%~88.9%.其结构经1H NMR,13C NMR,IR,LC/MS和元素分析进行了确证.初步生物活性测试结果表明:部分目标化合物具有较好的抑菌活性和一定的抗肿瘤活性.     

烷基杂环芳基二硫醚类化合物的合成及抗癌活性研究

通过Bunte盐与杂环芳基硫醇反应,得到了一系列的烷基芳基二硫醚类化合物.得到的全部二硫醚类化合物对人结肠癌细胞HCT-116抑制活性进行了体外评价,发现所有化合物具有明显的体外抗肿瘤活性,其半抑制浓度IC50为4.8～17.7μg mL-1.     

2-芳基(烷基)-苯并咪唑-1-乙酰腙衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

在2-取代苯并咪唑环上引入酰腙基团,合成了一系列含有苯并咪唑环的酰腙衍生物(c1-18),采用IR,1H NMR和MS对其结构进行了表征,采用MTT法对目标物抑制4种癌细胞增殖活性进行了测试。其中N-(2,4-二羟基苯亚甲基)-2-[2-(2,4-二氯苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰腙(c2)和N-(2-羟基苯甲烯基)-2-[2-(4-硝基苯基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酰腙(c10)对所测试的肿瘤细胞均表现出明显的抑制活性(IC50=2-21μM)。     

新型铂配合物的合成及其抗肿瘤活性

以顺-二碘-二环戊胺合铂(Ⅱ)为起始原料,经聚合反应和胺化反应制得顺式-二碘-异丙胺-环戊胺合铂(Ⅱ)(2);2分别与氯化钾,1,1-环丁基二羧酸钾和一水合草酸钾反应,合成了3个新型的铂配合物:顺式-二氯-异丙胺-环戊胺合铂(Ⅱ)(1a,收率36.6%),顺式-1,1-环丁基二羧酸-异丙胺-环戊胺合铂(Ⅱ)(1b,收率43.6%)和顺式-草酸-异丙胺-环戊胺合铂(Ⅱ)(1c,收率28.1%),其结构经1H NMR,IR,ESI-MS和元素分析表征。采用MTT法测定了1a~1c对肝癌(SMMC-7721),肺癌(A-549),乳腺癌(MCF-7)和结肠癌(SW480)的体外抑制活性。结果表明,1a~1c对部分癌细胞的IC50值小于40μm,具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。     

2-芳基取代喹唑啉-4(3H)-酮的合成及体外抗肿瘤活性研究

以靛红酸酐、醋酸铵和芳香腈为原料,在碘化亚铜的催化下合成得到一系列2-芳基取代喹唑啉-4(3H)-酮(1a～1j),产物结构经¹H NMR和ESI-MS表征。并以靛红酸酐和苯腈的反应为模型反应,考察影响产物1a收率的因素,确定最佳反应条件为:醋酸铵为反应溶剂;物料比为n(苯甲腈)∶n(靛红酸酐)=1.1∶1;碘化亚铜的量为n(CuI)∶n(靛红酸酐)=0.10∶1,在120℃反应4 h。在最佳反应条件下,化合物1a收率87%。采用MTT法测定所合成的化合物1a～1j对人肝癌细胞HepG2及人非小细胞肺癌A549的体外抗肿瘤活性。结果表明,化合物1h对A549细胞的体外生长具有较明显的抑制作用,IC₅₀为10.2μmol·L^-1,可以作为抗肿瘤药物研究的先导化合物。     

混胺二元羧酸根合铂(Ⅱ)混配配合物的合成及其抗肿瘤活性

顺铂和卡铂是目前治疗多种癌症的重要药物,但顺铂的肾毒性和肠胃反应,卡铂的有效剂量大等缺点限制了它们在临床上的广泛应用。混胺铂类配合物是一类甚具发展潜力的抗癌活性化合物 [1～ 5],其中有关离去基团为氯离子的混胺类铂配合物的抗癌活性报道颇多,但离去基团为二元羧酸根的混胺铂类配合物由于合成上的困难,而报道甚少,可是它们在化学结构上却兼顾了顺铂及卡铂的优点,故对此类配合物的研究具有重要的意义。我们在制备中用直接加入二元羧酸和碳酸银的方法,成功地合成了三个新的混胺二元羧酸根合铂 ?配合物,并对其进行某些生物活…     

新型含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以4-甲氧基苯乙酮为原料,设计并合成了7个新型的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物(7a~7g),其结构经1H NMR,IR和ESI-MS表征。并用MTT法测定了7a~7g抑制人肝癌细胞Hep G2增殖的体外活性。结果表明,5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-苯甲基吡唑-5-基]-2-[N-(4-溴苯基)乙酰胺-2-硫基]-1,3,4-噁二唑7g具有较好的抑制活性,其IC50为60.06μM。