基于脯氨酸的新型手性叔胺N-氧化物合成

叔胺衍生的N-氧化物配体的结构多样性合成仍然是不对称催化领域最重要的课题之一。以光学纯的脯氨酰胺或羟脯氨酰胺1与各种取代的吡啶-2-甲醛2发生缩合环化反应，生成中间体3,然后中间体3中的氮原子在氧化剂m-CPBA(间氯过氧苯甲酸)的作用下发生氧化反应，合成了24个新型手性叔胺氮氧化合物4aa～4bk,总产率43%～58%,dr值为10/1～>20/1,其结构经¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征，化合物4ai的绝对构型(3S, 4R, 7aS)通过单晶X-射线衍射进行了进一步确定。该类化合物以L-脯氨酸衍生物作为手性源制备了手性N-氧化物，今后可以为金属不对称催化提供新配体筛选。     

新型川芎嗪衍生物的合成

以川芎嗪为原料，经氧化、Boekelheide重排、水解和氧化反应合成了中间体3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲醛（4）; 4与取代N-4-哌啶酮发生缩合反应合成了9个新型的川芎嗪衍生物，其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS（ESI）表征。     

手性特窗酸类化合物的合成

考察了一系列手性吡咯烷叔胺硫脲催化剂对4 氯代乙酰乙酸乙酯与亚胺的不对称Mannich/Cyclization串联反应的催化性能，合成了一系列具有潜在生物活性的手性特窗酸类衍生物，产率62%～92%，对映选择性68%～96%，产物结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS确证。并对反应条件进行了优化，对反应机理进行了推测。     

氮、硫双齿配体钯促进的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应

钯配合物促进的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应为构建碳-碳骨架的重要方法,主要用于药物化学、天然产物、材料学及超分子配体等领域。以2-噻吩甲醛、脂肪族/芳香族伯胺、取代肼及羟胺等为原料,合成了9种2-噻吩甲醛亚胺类N,S-双齿配体（3a~3i）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（APCI）表征。并以N-环己基-2-噻吩甲亚胺(3b)为例,研究了配体对钯促进的Suzuki-Miyaura交叉偶联反应的催化性能。结果表明：在反应体系Pd(OAc)₂/3b/Cs₂CO₃/DMF中,苯硼酸与芳溴的交叉偶联反应的分离产率达到95%。     

抗阿尔茨海默病药物盐酸多奈哌齐的合成

以4-哌啶甲酸为原料,经酯化、烷基化、酯水解、酰化、脱水和还原反应合成中间体N-苄基-4-哌啶甲醛8;再以3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,经缩合、还原、分子内环化反应合成中间体5,6-二甲氧基-1-茚酮9;最后中间体8和中间体9经缩合、还原反应后成盐合成了抗阿尔茨海默病药物盐酸多奈哌齐,总收率56.8%,其结构经¹H NMR和¹³C NMR确证。该路线具有原料廉价易得、操作简便、反应条件温和、后处理简便、收率较好等优点。      

新型2-甲基-6-(N,N-二烷基氨基)喹喔啉的合成

以4-硝基邻苯二胺为原料，经缩合、硝基还原和N-烷基化反应合成了一系列具有新颖结构的2-甲基-6-(N,N-二烷基氨基)喹喔啉，其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, HR-MS（ESI）和XRD表征。     

钯不对称催化碳碘化反应合成手性二氢苯并呋喃类化合物

以Pd₂dba₃与手性氮膦配体Ld为催化剂,2-甲基烯丙基碘代芳基醚（1）为原料,THF为溶剂,在110 ℃下发生不对称碳碘化反应,合成了一系列手性二氢苯并呋喃类化合物,产率84.1%～94.8%,ee 81%～95%。产物结构经¹ H NMR, ¹³ C NMR和HR-MS( ESI)确证。      

2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基喹啉-3-羧酸的合成

5,6,7,8-四氢喹啉及衍生物是医药和农药的重要中间体。2-羟基-5,6,7,8-四氢-5,8-亚甲基喹啉-3-羧酸是合成HIF脯氨酰羟化酶抑制剂的重要中间体,其合成方法目前无文献报道。本文以降冰片烯为起始原料,经水合、氧化、缩合、环合和水解5步反应合成目标产物,总收率43.09%,结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和MS确证。该路线具有原料廉价易得、操作简单、后处理方便且收率较高等优点,适合工业化生产。     

新型多氢键双功能手性酰胺类化合物的高效合成

以BINOL-3,3′-二羧酸为原料,经外消旋化合物的拆分和缩合反应,合成了7个新型的联二萘骨架手性酰胺类化合物,收率51%~70%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, FT-IR, HR-MS（ESI）和元素分析表征。     

新型麦角新碱中间体的合成

以2-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,经Batcho-Leimgruber、酰化、还原、氧化、（R）-叔丁基亚磺酰胺的不对称诱导、烯烃闭环复分解反应等关键步骤,共经12步反应合成了麦角新碱中间体(S)-4-溴-3-｛［5-(甲氧基羰基)-1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-2-基］甲基｝-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯,总收率7.2%,该路线涉及4个新化合物的合成,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS(ESI)表征。     

芳基乙酮酸薄荷醇酯的合成及不对称Henry反应

以钛酸四乙酯为催化剂, 芳基乙酮酸乙酯与天然L-薄荷醇进行酯交换, 合成了8个含手性基团的芳基乙酮酸薄荷醇酯; 在手性基团的立体选择性控制下, 芳基乙酮酸薄荷醇酯与硝基甲烷进行不对称Henry反应, 合成了7个(2R)-2-羟基-2-芳基-3-硝基丙酸薄荷醇酯新化合物, 用IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, MS和元素分析表征了化合物结构. 用高效液相色谱经手性柱分析了不对称反应效果, 缩合反应的非对映体过量在46.5%～64.2%之间, 表明可以通过立体选择性控制产物构型.     

克唑替尼关键中间体(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的不对称合成

(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇（2）是合成抗癌药物克唑替尼的关键手性前体。本文以1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙酮为起始原料,利用二异松莰基氯化硼［(-)-Ipc₂BCl］不对称还原制得光学纯的2;并将中间体2经Mitsunobu反应、还原、溴代、 Suzuki偶联及脱除Boc保护合成克唑替尼,其结构¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS(ESI)确证。对关键中间体2的合成条件进行了优化,并其对反应机理进行了推测。     

抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究

以乙酰噻吩和甲胺盐酸盐为原料,经Mannich缩合、酶法还原和缩合共3步反应合成了抗抑郁药盐酸度洛西汀,总收率50.6%,并对第一步反应中的3个杂质进行了¹H NMR, ¹³C NMR和MS(ESI)分析,确证为1,5-二（噻吩-2-基）戊烷二酮,3-乙氧基-1-（噻吩-2-基）-1-丙酮和N,N-二[(噻吩-2-基)丙酮-1-基]甲胺。并对反应机理进行了探讨。     

左旋薄荷醇的不对称合成

以4-羟基-2-丁酮和异丙叉丙酮为起始原料,经羟醛缩合、不对称氢化、羰基还原、钌催化氢化等4步反应制得左旋薄荷醇。总产率为33%,非对映体过量de值达到93%。详细探讨了铜催化剂及其用量、手性配体的选择、反应溶剂和时间等因素对胡薄荷烯酮不对称氢化反应的影响。中间体及目标化合物均通过了¹H NMR、¹³C NMR和HRMS等技术手段的分析测定及结构表征。     

绣线菊碱C、D关键BCD三环中间体的不对称合成

从易于制备的非手性烯丙醇化合物出发,以经典的的Sharpless不对称环氧化为关键反应构建烯丙仲醇手性中心,共经10步线性步骤以28.6%的总收率首次实现了绣线菊碱C、D全合成路线中BCD三环中间体(-)-4的不对称合成,该合成路线中涉及3个新化合物,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。     

3-苯基异香豆冉酮衍生物的不对称Mannich反应研究

研究了双功能手性硫脲-叔胺催化剂催化的3-苯基异香豆冉酮衍生物与N-保护亚胺的不对称Mannich反应,高收率、高对映选择性(88%~98%)地合成了一系列具有连续季碳叔碳手性中心的新化合物,其结构经1HNMR和13C NMR表征。     

新型水杨酮拼接手性烯胺类化合物的高效合成

以经济易得的色酮-3-甲酸1与手性仲胺2为原料，在无催化剂和室温条件下，以氯仿做溶剂发生Michael加成/脱羧/开环反应，合成了11个未见文献报道的水杨酮拼接手性烯胺类化合物3a~3k，产率72%~91%,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI-TOF）表征。进一步通过单晶确定了化合物3a和3i的结构。该方法不需要添加任何催化剂，利用色酮-3-甲酸的高亲电性和手性仲胺中氮原子的高亲核性发生Michael加成反应，生成的手性中间体不稳定发生开环反应，最终得到产物水杨酮拼接手性烯胺类化合物3，可以为天然产物的全合成提供多样性的合成子或者作为催化剂手性配体。      

D-甘露醇衍生的新型手性硫脲的合成及其在Henry反应中的应用

以D-甘露醇为原料,经缩合,醇解,叠氮化和还原等4步反应制得含联1,3-二氧六环骨架的手性胺中间体(4); 4分别与3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酯,表奎宁异硫氰酸酯和表奎尼丁异硫氰酸酯偶联合成了3个新型的手性硫脲(6a~6c),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS表征。以硝基甲烷和苯甲醛的不对称Henry反应为探针反应,考察了6的催化活性。结果表明：在以吡啶为碱,甲苯为溶剂,6b 5%(摩尔百分数),于-30 ℃反应24 h的条件下,(S)-2-硝基-1-苯基乙醇的收率和对映选择性分别为69%和78%。     

新型手性膦噁唑啉铱络合物的合成及其在氢化反应中的应用

在鹰爪碱诱导下,2-氯甲基-4,4-二甲基噁唑啉与叔丁基苯基膦硼烷经络合反应,以43%的收率合成了光学纯度大于99%,手性中心在P上的新型手性噁唑啉氮膦配体(3); 3和铱配合物(［Ir(cod)Cl］₂)经络合反应以55%的收率制得两个新型手性膦噁唑啉铱络合物催化剂(1和2),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, ³¹P NMR和元素分析表征。考察了1和2对烯烃的不对称氢化反应的催化性能。结果表明：1具有较好的催化能力,收率＞92%,但催化剂的手性诱导能力较差(ee≤36%)。     

伊贝沙坦的合成

以环戊酮为起始原料,与氰胺、戊酰化物反应得到N-(1-氰基环戊基)戊酰胺(2); 2经双氧水水解得到1-戊酰胺基环戊烷-1-羟酰胺(3);化合物3依次经分子内环合、酸化和缩合制得4'-[(2-丁基-4-氧-1,3-二氮杂螺环[4,4]壬-1-烯-3-基)甲基]联苯-2-甲腈(5);化合物5与叠氮钠发生叠氮化反应合成了伊贝沙坦(6),总收率40.7 %,纯度99.5 %,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和HR-MS(ESI)确证。