新磺酰脲类化合物除草活性的3D-QSAR分析

用比较分子力场分析 (CoMFA) 方法和比较分子相似性指数分析 (CoMSIA) 方法对所合成的新磺酰脲类化合物的除草活性进行了较为系统的3D-QSAR分析.两种方法所建立的模型对化合物的除草活性预测能力均较好,所得三维等值线图为合成高活性的化合物能提供指导作用     

基于DFT理论的呋喃环双酰肼类似物的QSAR和3D-QSAR研究

蜕皮激素是一类重要的昆虫生长调节剂,因其结构复杂、极性基团较多,在实际应用上遇到很大困难.自从第一个与天然蜕皮激素结构不同,同样具有蜕皮激素活性的双酰肼类化合物RH5849被报道,大量的二苯基双酰肼类化合物被合成.现有的蜕皮激素类拮抗剂的QSAR和3D-QSAR研究主要集中在二苯基模型和叔丁基团上.因此,借助计算机辅助分子设计技术设计一类结构多样的酰肼类化合物是很有意义的研究.而且,现有二苯基双酰肼的QSAR研究主要采用半径验参数,我们以前的研究表明基于DFT方法选用的量化参数和合理的生物活性构象将得到更好的QSAR和3D-QSAR模型.因此,本研究中我们基于DFT方法选取量化参数,优化分子构象用于含呋喃环双酰肼类化合物(无叔丁基团)的QSAR和3D-QSAR研究.采用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-31g(d,p)基组下对本课题组合成的27个含呋喃环的双酰肼类化合物进行电子结构特征及QSAR研究,得到如下所示的回归模型(1):2O6.62363.70651.28760.0162(0.0710)(0.6447)(0.3703)(0.0072)EX F aμ=+(1)n=27,q2=0.61,spress=0.43,r2=0.72,s=0.37,F=19.34方程(1)表明,靠近呋喃环的羰基氧原子的静电效应对化合物的杀虫活性有重要影响,氧原子上的加权亲电电子密度越大,化合物的杀虫活性值增大.之前的研究发现,化合物的电子极化率(α)不但与摩尔折射率相关,也与化合物的疏水性有很大的相关性.因此,方程(1)中α的系数表明化合物与受体结合时应具有适当的立体效应和疏水效应.为了验证QSAR模型的质量,基于化合物的活性分布和结构特点,我们把27个化合物随机分成训练集22个化合物和测试集5个化合物.采用和方程(1)中相同的参数,得到新的方程(2):2O6.59163.92171.28370.0187(0.0867)(0.8166)(0.4206)(0.0086)EX F aμ=++(2)n=22,q2=0.53,spress=0.50,r2=0.69,s=0.41,F=13.33采用方程(2)建立的回归模型预测测试集中的5个化合物的活性,它们的预测活性与实验活性接近,表明方程(2)有较好的预测能力,同时也表明采用相同参数的方程(1)模型也有较好的预测能力.基于DFT方法优化得到的分子构象和ESP拟合电荷也用于3D-QSAR研究中.CoMFA结果显示,模型的交叉验证系数q2为0.639,最佳主成分数为2,立体场和静电场的贡献分别为46.8%和53.2%,用于非交叉验证的相关系数r2为0.819.用此模型预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好,表明获得的CoMFA模型是可靠的,模型中静电场的贡献为主,与我们前面QSAR研究中的结论是一致的.同样也得到了不同场组合的CoMSIA模型,基于不同场的相对贡献,选定EHA组合为最佳模型,其交叉验证系数q2为0.625,最佳主成分数为3,非交叉验证的相关系数为0.893.此模型同样预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好.说明得到的CoMSIA模型也是合理、可靠的.此外,我们选取化合物中高活性化合物10和低活性化合物25,分别分析了CoMFA和CoMSIA场中影响它们活性的主要因素,对比发现:苯环上取代基的电负性越强,对活性越有利;苯甲酰基对位取代基的立体效应和亲水性越强,对提高活性越有利.本研究对优化、改造现有双酰肼类化合物提供理论依据,为进一步设计结构多样化的蜕皮激素类似物提供初步理论指导.     

新型苯环5-(取代)苯甲酰胺基苯磺酰脲类化合物的比较定量构效关系研究

采用比较分子力场分析(CoMFA)方法, 对26个新型苯环5-(取代)苯甲酰胺基苯磺酰脲类化合物的除草活性进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究, 建立了三维定量构效关系CoMFA模型(R²=0.948, F=91.364, SE=0.141). 结果表明, 此类磺酰脲类化合物的除草活性与苯环5位取代基的立体结构和电场性质密切相关. 根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系, 而且为进一步设计高活性的目标化合物提供理论依据.     

含呋喃环双酰肼类衍生物的合成、杀虫活性及3D-QSAR研究

为发现新的昆虫生长调节剂,经单取代苯基呋喃甲酰氯与取代苯甲酰肼反应得到22个未见文献报道的含呋喃环双酰肼类化合物,其结构均通过了IR,1HNMR和元素分析确认.初步生测结果表明,所有目标化合物对豆蚜(Aphisfabae)均有活性,部分目标化合物表现出较好或中等的杀幼虫活性.化合物Ia,Ib和Ic在药剂浓度为0.05%时,对豆蚜的死亡抑制率分别为81.8%,58.4%和52.2%,其中化合物Ia对若蚜的蜕皮和成蚜产雌能力具有一定的抑制作用.而大部分目标化合物在药剂浓度为0.1%,0.05%和0.001%时,对3龄粘虫(Mythimna separate)、棉红蜘蛛(Tetranchus urticae)和尖音淡色库蚊(Culex pipiens pallens)幼虫杀虫活性不明显.采用比较分子力场分析(CoMFA)方法,对22个化合物的杀蚜虫活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.在CoMFA研究中,考察了不同力场和电荷下网格点步长对统计结果的影响.建立了三维定量构效关系CoMFA模型(q2=0.518,r2=0.936).CoMFA模型的立体场、静电场三维等值线图不仅直观地解释了结构与活性的关系,而且为后续优化该系列化合物提供了理论依据.     

家蝇与大鼠GABA受体抑制剂的药效团模型及其3D-QSAR研究

采用DISCOtech方法,用7个大鼠γ-氨基丁酸(GABA)A受体抑制剂和11个家蝇GABAA受体抑制剂分别建立了其药效团模型;用CoMFA方法建立了22个大鼠GABAA受体抑制剂和29个家蝇GABAA受体抑制剂的3D-QSAR模型,模型的交叉验证相关系数分别为0.526和0.679,验证了药效团模型的合理性,为设计更高活性和更高选择性的化合物提供了参考     

N-(4-取代嘧啶-2-基)苄基磺酰脲和苯氧基磺酰脲的3D-QSAR研究

采用比较分子力场分析(CoMFA)方法,对两类单取代嘧啶类似物、6个N-(4-取代嘧啶-2-基)-2-甲氧羰基苄基磺酰脲(1a～1f)和14个N-(4-取代嘧啶-2-基)-2-取代苯氧基磺酰脲(2a～2n)进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.建立了一个较为可靠的预测模型.结果表明,分子中苯环邻位、嘧啶环形成氢键的N原子处以及嘧啶环4位和6位附近负电荷增加;苯环邻位乙氧基的CH₂CH₃附近选择带正电的原子;苯环邻位乙氧基附近空间体积增加,而嘧啶环4位甲氧基稍远处取代基的立体位阻不超过此位置,将有利于提高活性.最后解释了修饰磺酰脲的除草剂仍具有较高活性的原因.     

N-硝基脲类化合物除草活性的3D-QSAR研究

经活性测试,N-硝基脲类化合物对反枝苋(A. retroflexus L)和苏丹草(S. sudanenses)呈现除草活性。为进一步设计高活性的目标化合物,采用比较分子力场(CoMFA)对38个N-硝基脲类化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,建立了相关性显著、预测能力强的3D-QSAR模型(反枝苋：q2=0.674, r2=1.000, R2pred=0.9989,苏丹草：q2=0.635, r2=1.000, R2pred=0.9958)。根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等势线图,在N’-苯环2, 5位引入体积大的正电荷取代基;3位引入负电荷基团;4, 6位引入体积大的负电荷基团有利于提高目标化合物对双子叶杂草反枝苋的除草活性,而在2位引入体积大的负电荷基团;3位引入体积小的负电荷基团;4位引入体积大的正电荷基团;5位引入体积大的取代基有利于提高目标化合物对单子叶杂草苏丹草的除草活性。     

苯并嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物, 在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究. 其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703, 回归系数R2=0.994, 计算值与实验值的平均方差SEE=0.053, 统计方差比F=184.773; CoMSIA模型Q2=0.847, R2=0.992, SEE=0.058, F=171.670. 两种方法得到的模型都具有较好的预测能力. 结果表明, 标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用; 2-位取代基R2立体效应占主导作用, 但官能团大小要适中. 根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

苯并噁嗪酮衍生物的3D-QSAR分析

苯并噁嗪酮衍生物是近年来发现的一类抗血小板聚集化合物,在前人研究的基础上利用比较分子场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)对23个苯并噁嗪酮衍生物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.其中CoMFA模型交叉验证系数Q2=0.703,回归系数R2=0.994,计算值与实验值的平均方差SEE=0.053,统计方差比F=184.773;CoMSIA模型Q2=0.847,R2=0.992,SEE=0.058,F=171.670.两种方法得到的模型都具有较好的预测能力.结果表明,标题化合物中8-位取代基R1静电效应起主要作用;2-位取代基R2立体效应占主导作用,但官能团大小要适中.根据研究结果设计了六种活性较高的化合物.     

1-芳基-1，4二氢-3芳酰肼基甲酰基-6甲基-4-哒嗪酮的合成及对黄瓜子叶生根作用的构效关系研究

合成了一系列的1-芳基-1，4-二氢-3-芳酰肼基甲酰基-各甲基斗哒嗪酮类化合 物，并用离体黄瓜子叶生根法测试其生物活性，生测结果表明，所有的化合物均显 示出一定的生物活性，并且芳环上的取代基对活性有重要影响．采用化合物的物理 化学参数及化合物促进黄瓜子叶生根的活性，进行了结构与活性定量关系研究，建 立了较好的结构与活性的相关式，化合物的亲脂性和取代基的电性对化合物的生物 活性具有重要的影响．研究结果对3-芳酰肼基甲酰基斗哒嗪酮类化合物的改性或新 类似物的合成具有指导意义．     

Synthetic modifications in ethyl 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxylate: 3D QSAR analysis and antimicrobial study

Ethyl 2-amino-4-methylthiazole-5-carboxylate (1) is a very substantial derivative of the thiazole group. This derivative has been modified and has been synthesized using readily available materials. The structures of synthesized derivatives were confirmed by IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, and mass spectral techniques. The newly prepared compounds (5a–k) were studied for their antimicrobial activities against strains of bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, and Streptococcus pyogenes) and fungi (Candida albicans, Aspergillus niger, and Aspergillus clavatus) using serial dilution method. Structure-activity relationship was carried out by CoMFA and CoMSIA with the help of 3D-QSAR analysis. As per the database alignment, the CoMFA and CoMSIA models were developed. Information based on these models is useful for structure-activity relationships of the reported molecules.     

3D QSAR (COMFA) of a series of potent and highly selective VLA-4 antagonists

The integrin VLA-4 (41) is involved in the migration of white blood cells to sites of inflammation, and is implicated in the pathology of a variety of diseases including asthma and multiple sclerosis. We report the structure-activity relationships of a series of VLA-4 antagonists that were based upon the integrin-binding sequence of the connecting segment peptide of fibronectin (Leu-Asp-Val), and of VCAM-1 (Ile-Asp-Ser), both natural ligands of VLA-4. We explore variation in the ligand derived peptide portion of these antagonists and also in the novel N-terminal cap, which have discovered through chemical optimization, and which confers high affinity and selectivity. Using the X-ray derived conformation of the Ile-Asp-Ser region of VCAM-1, we rationalize the structure-activity relationships of these antagonists using 3D QSAR (COMFA). The COMFA model was found to be highly predictive with a cross-validated R² _CVof 0.7 and a PRESS of 0.49. The robustness of the model was confirmed by testing the influence of various parameters, including grid size, column filtering, as well as the role of orientation of the aligned molecules. Our results suggest that the VCAM-1 structure is useful in generating highly predictive models of our VLA-4 antagonists. The COMFA model coupled with the knowledge that the peptide amides are tolerant to methylation should prove useful in future peptidomimetic design studies.     

酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

用一种柔性分子对接方法(FlexX)将12个2-草酰胺苯甲酸类抑制剂和酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTP1B)活性口袋进行分子对接,对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有很好的相关性(非线性相关系数R²达0.859),这说明对接结果可以比较准确地预测抑制剂和PTP1B之间的结合模式.然后,将33个同类抑制剂的骨架叠合在分子对接预测的结合构象上,用比较分子力场分析方法(CoMFA)对其进行三维定量活性构效关系研究,得到的CoMFA模型具有很好的统计相关性(交互验证回归系数q²为0.650),并可以准确地预测测试集6个化合物的活性(平均标准偏差为0.177).同时,由CoMFA模型得出的抑制剂改造信息与用FlexX预测的结合模式是一致的,进一步证明我们预测的结合模式是正确的.为研究这类抑制剂和PTP1B的结合模式及对抑制剂进行结构改造提供了信息.     

咪唑并吡啶类化合物结构及PDE抑制活性的三维构效关系研究

对咪唑并吡啶类化合物作为环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)的抑制剂的抑制活性进行了比较分子力场分析.结果表明,立体效应和静电作用场是描述对PDE抑制活性和进行结构性能关系研究的最重要的结构参数,提出了对该类化合物进行结构修饰的方法,并由新建立的三维定量构效关系模型对该类化合物的PDE抑制活性进行了预报.     

紫杉醇衍生物的三维定量构效关系研究

利用比较分子力场分析(CoMFA)方法对98个紫杉醇衍生物的三维定量构效关系(3D-QSAR)进行了分析,发现影响其活性的立体能与静电能之比为61.6/38.4.进一步分析表明,C-13侧链基团的改变对其活性影响较大,尤其是2'-OH对保持活性是至关重要的;而母环其它位置取代基的改变对活性影响较小.该模型交叉验证r_cv²=0.714,非交叉验证r₂=0.901;以此模型对验证组10个化合物活性进行预测,r_pred²=0.812,表明模型具有很好的预测能力,对紫杉醇的改性或新类似物的合成具有指导意义.     

HIV-1逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究及分子设计

采用Topomer Co MFA方法对24个二芳基苯胺衍生物进行三维定量构效关系研究,建立了3DQSAR模型,所得优化模型的非交叉相关系数、交互验证系数以及外部验证的复相关系数分别为0.928,0.654和0.940,结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与HIV-1逆转录酶的LYS172,GLU138,LYS101等位点作用明显。运用这些信息进行分子设计,在理论上获得了一些具有较高活性的新的二芳基苯胺类抗艾滋病药物,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。     

异喹啉类化合物抑制肥大细胞脱颗粒活性的3D-QSAR研究

对一组抑制肥大细胞脱颗粒的异喹啉类化合物的活性及毒性进行了3D-QSAR研究,采用距离比较法(DISCO)得到了它们的药效团模型,通过选择不同的叠合方式,建立了相关性很好的比较分子力场分析(CoMFA)模型,其交叉验证参数R^2~cv分别为0.654和0.662,非交叉验证的相关系数分别为0.990与0.983,通过查阅统计量F表,表明活性及毒性模型的置信度都大于99%,显示模型具有较强的预测能力,并在此基础上进行了新活性先导化合物的设计,得到了预测活性高以及预测毒性低的新结构,合成实验正在进行之中。     

2D/3D-QSAR comparative study on mutagenicity of nitroaromatics

As the key techniques in predictive toxicology, the goal of quantitative structure-activity relationships (QSARs) is to explore the mechanism of toxic action based on the molecular structures of pollutants and to develop quantitative models for predictive…