具有酰基或氨基甲酰基结构的5-氟尿嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性

5-氟尿嘧啶(5-FU)首先由 Duschinsky 和Pleven 合成。作为一种广谱性的抗肿瘤临床药物,其主要缺点是脂溶性小,口服吸收困     

N''羟烷基-5-氟尿嘧啶和α-5-氟尿嘧啶-N-二羧酸的研究

5-氟尿嘧啶是一种广谱性的抗肿瘤药物, 其缺点是脂溶性小, 毒副作用较大, 为此, 对该化合物进行了大量的化学修饰工作, 本文通过2,4,-双三甲硅基-5-氟尿嘧啶分别与乙酸-W-溴代烷基酯和α-溴代丙二酸二乙酯的反应, 然后醇解, 制备了五种N'羟烷基-5-氟尿嘧啶-(2a-e)和α-5-氟尿嘧啶-N'-丙二酸二乙酯(3), 通过5-氟尿嘧啶与衣康酸二甲酯反应, 制备了α-5-氟脲嘧啶-N'-甲基丁二酸二甲酯(4)。将以上所得到的两种α-5-氟尿嘧啶-N'-二羧酸酯水解, 制得α-5-氟尿嘧啶-N'-丙二酸(5)和α-5-氟尿嘧啶-N'-甲基丁二酸(6)。     

2-(5-氟尿嘧啶-1-基乙酰基)氨基乙酸的合成及表征

50多年来,5-氟尿嘧啶(5-FU)一直作为首选抗代谢药物用于临床治疗胃癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌等多种癌症[1-2].但由于其亲脂性较低以及生物利用度低,影响抗肿瘤疗效,且其治疗剂量与中毒剂量接近,从而给临床应用带来了一定的问题.     

高效液相色谱法同时测定人血清中5-氟尿嘧啶及其代谢物5-脱氧尿苷

5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是治疗消化道恶性肿瘤的首选药,为探讨其最佳给药方案,本文利用高效液相色谱(HPLC)建立了同时测定人血清中5-FU及其活性代谢物5-脱氧尿苷(5-fluoro-2′-     

新型1-(四氢呋喃-2-基)-3-[(O,O-二烷基)膦酰基甲氧羰基甲基]-5-氟尿嘧啶的合成

5-氟尿嘧啶(5-FU)是抗代谢类抗癌药,但由于其脂溶性小,选择性较差,毒副作用较大,限制了它的广泛使用.为了提高其疗效,降低毒副作用,人们向5-FU分子内引入亲脂性基团,合成了前药替加氟[1-(四氢呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶]和HCFU(1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶).有机磷化合物是一类生命过程中极其重要的物质,生命体内进行的各种变化甚至在生命过程中,都必须有磷化合物的参与,甚至起调控作用.采用含磷物质对5-氟尿嘧啶类药物进行改性已有不少文献报道,主要有羟基膦酸、氨基膦酸和含磷肽等.本文将α-羟基膦酸酯引入至5-氟尿嘧啶的N3,合成了一系列目标化合物,合成路线如下:     

分子光谱法研究5-氟尿嘧啶与牛血清白蛋白的相互作用

采用荧光、紫外和红外光谱法研究了5-氟尿嘧啶(5-FU)同牛血清白蛋白(BSA)的相互作用。5-FU对BSA的内源荧光具有强烈的猝灭作用。二者之间形成不发荧光的复合物是导致荧光猝灭的主要原因。计算了不同温度下两者的结合常数、结合位点数和相应的热力学参数。根据能量转移理论计算了作用距离。采用同步荧光光谱和红外光谱分析了5-FU对BSA构象的影响。     

主链含氨基酸、5-氟尿嘧啶、氮芥的聚磷酰胺和聚磷酸酯的合成及其抗肿瘤活性研究

由1,3-双(氨基酸丙酯盐酸盐)-5-氟尿嘧啶与双(2-氯乙基)氨基磷酰二氯在DMF中反应得到十种含氨基酸、氮芥和5-氟尿嘧啶啶三组分的聚合物。通过核磁、红外和紫外以及元素分析测定了聚合物的结构。试验了聚合物的体外抗肿瘤活性。     

水对5-氟尿嘧啶质子转移影响规律的研究

采用密度泛函理论(DFT)B3LYP方法, 在6-311++G(d, p)基组上研究了由质子转移引起的5-氟尿嘧啶(5-FU)的异构化反应. 共研究了38个含水与不含水的构型, 其中包括15个过渡态结构. 研究发现, 在5-氟尿嘧啶周围存在两类不同的区域, 在其中一类区域中, 水分子能促进质子转移的发生；而在另一类区域中, 水分子却能阻碍质子转移的发生. 通过与尿嘧啶质子转移过程相比较, 发现在各种情况下5-氟尿嘧啶异构化为烯醇式的几率均比尿嘧啶的大, 在一定程度上解释了为什么5-氟尿嘧啶具有优良抗癌作用的同时具有一定的毒副作用.     

类脂囊泡作为5-氟尿嘧啶药物载体的研究

采用薄膜分散法,以司盘类非离子表面活性剂和胆固醇为主要原料,制备抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)类脂囊泡.以包封率为考察指标,对可能影响包封的各种实验条件进行优化.实验表明:药物浓度为1.0 g/L,Span 20与胆固醇比例为4∶3,50℃超声30min,所制得的5-FU类脂囊泡的包封率可达40%以上.透射电镜照片显示所制得的类脂囊泡为球形单室结构,测得平均粒径为393nm,且分布较均匀,表明制得的囊泡粒径符合注射给药的要求.     

5-氟尿嘧啶与牛血清白蛋白的相互作用

根据合理的假设和Langmuir结合理论, 在298.15 K下, 以等温滴定微量热(ITC)实验数据为依据, 应用非线性最小方差拟合方法确定了抗肿瘤药物配5-氟尿嘧啶(5-FU)与牛血清白蛋白(BSA)相互作用的热力学性质的改变. 研究结果表明, 牛血清白蛋白(BSA)与5-氟尿嘧啶相互作用存在两类结合位点. 第一类结合, N=(54.0 0.3), ⊿H⁰=(30.0±0.4) kJ·mol^-1 (吸热), ⊿S⁰=(196.0±2.6) J·mol-1·K-1(熵增), ⊿G⁰=(-28.4±0.3) kJ·mol^-1; 第二类结合, N=(77.0±0.4), ⊿H⁰=(-20.0±0.4) kJ·mol^-1 (放热), ⊿S⁰=(28.6±0.3) J·mol^-1·K^-1 (熵增), ⊿G⁰=(-28.5±0.2) kJ·mol^-1. 结合体系的圆二色谱(CD)分析结果说明, 抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶与BSA的相互作用诱导蛋白质(BSA)二级结构单元的相对含量发生了一定程度的变化.     

5-氟尿嘧啶的三元环类化合物的缀合物的合成及其抗肿瘤活性

基于具有三元环状结构的化合物的广泛生理活性和氟尿嘧啶的抗癌作用机制,本文设计、合成并表征了一系列新型5-氟尿嘧啶（5-FU）的三元碳环缀合物及三元氧杂环缀合物。并对5-FU 的N-1和N-3位的选择性烷基化方法进行了系统研究,发现苄氧甲酰氧甲基保护基具有稳定性高、有效保护性好、制备方便、易于脱除等特点,适宜于在本类反应中应用。测试了所合成的新型5-FU三元环缀合物的体外抗肿瘤活性,化合物7、8、12、13显示了对人食管癌细胞Ec9706不同程度的抑制活性。     

哌嗪取代3-芳基-5-呋喃基-4,5-二氢吡唑酰胺衍生物的合成及其生物活性评价

吡唑是一类具有优良生物活性的五元杂环化合物.以4-氟苯乙酮和2-呋喃甲醛为原料出发,经Aldol缩合、取代、环化和酰化等反应,合成得到16个未见文献报道的新型哌嗪取代的3-芳基-5-呋喃基-4,5-二氢吡唑酰胺衍生物.采用小鼠巨噬细胞Raw264.7模型和噻唑蓝(MTT)法分别测试了目标化合物的体外抗炎活性和抗肿瘤活性(A549、Hela和SGC7901).研究结果发现,二氢吡唑类化合物能有效抑制炎症因子NO的生成,并对肿瘤细胞株表现出选择性的抑制活性.其中3个化合物与地塞米松活性相当,能有效抑制NO的生成;3个化合物对肿瘤细胞株的体外选择性抑制活性与5-氟尿嘧啶(5-FU)相当,均可做进一步构效关系研究.     

小鼠组织中肝靶向前药5-氟尿嘧啶含量的高效液相色谱法测定

以5-溴尿嘧啶为内标,建立了高效液相色谱法测定小鼠组织中肝靶向前药(半乳糖化人血清白蛋白与5-氟尿嘧啶偶联物)中5-氟尿嘧啶(5-FU)含量的分析方法.样品经盐酸水解、乙酸乙酯提取、离心后,取上清液在40 ℃下用N2吹干,用流动相溶解、定容后进样分析.色谱条件:安捷伦Hypersil C18色谱柱(4.0 mm×250 mm, 5 μm),流动相为甲醇-磷酸缓冲溶液,流速0.7 mL/min,UV检测波长为270 nm.方法的线性范围为1 ～20 mg/L,检出限(S/N=3)为0.1 mg/L,回收率为93% ～104%.该法操作简便、灵敏度高,适于组织中肝靶向前药半乳糖化人血清白蛋白与5-氟尿嘧啶偶联物(Gal-HSA-5-FU)的5-FU含量测定.     

DNA与5-氟尿嘧啶相互作用的电化学和谱学研究

以电位控制共价组装法制得的DNA修饰电极为工作电极, 采用循环伏安和方波脉冲伏安法, 以亚甲蓝(MB)为电活性指示剂, 研究了非电活性抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与DNA的相互作用, 还结合紫外-可见光谱进一步研究了这种相互作用. 循环伏安测试结果表明: 5-FU与DNA在电极表面反应的过程为可逆电化学反应-化学反应偶合(EC)过程. 当扫描速度较低时, EC反应是扩散控制过程; DNA与电活性物质MB通过静电吸附相互结合, 抗癌药物5-FU与DNA通过插入作用相互结合. 本研究对于遗传工程中以DNA为靶标的药物设计有重要的意义.     

N1-乙酰基-N3-邻甲苯甲酰基-5-氟脲嘧啶的晶体和分子结构

5-氟脲嘧啶(5-FU)和N₁(2-四氰呋喃)-5-氟脲嘧啶(FT-207.2)在肿瘤的临床实验上,引起了人们极大的兴趣和得到广泛的应用,但它们具有毒性大和对肿瘤的免疫抑制作用,因此,为提高疗效,降低毒性的5-FU衍生物的开发,引起了人们的关心.     

氨基酸5—氟尿嘧啶酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

用氨基酸作抗癌药物载体以提高对癌细胞选择性的研究引起了人们的浓厚兴趣。在前文中,我们报道了5-氟尿嘧啶乙酰和丙酰氨基酸及其氨基酸的3-(N′-5-氟尿嘧啶基)-丙醇酯的合成及其抗肿瘤试验研究。本文将报道一系列氨基酸(5-氟尿嘧啶-1,3-双丙基)酯盐酸盐的合成及其体外抗肿瘤活性的研究。 合成路线如下:     

含5-氟尿嘧啶短肽的合成及其抗肿瘤活性研究

肿瘤细胞与正常细胞在酶系上存在差别,利用这些差别,chakravarty等设计并合成缬-亮-赖三肽与苯二胺氮芥等抗肿瘤原药结合的抗肿瘤短肽药物,它们的抗肿瘤选择性比苯二胺氮芥等抗肿瘤原药提高5～7倍。我们在前文中报道了5-氟尿嘧啶乙酰(丙酰)二肽和三肽的合成及抗动物肿瘤试验,初步结果表     

2-(2-(5-氟尿嘧啶-1-基)乙酰氨基)丙酸的合成及表征

以5-氟尿嘧啶-1-基乙酸为原料,N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)/1-羟基苯并三氮唑(HOBt)为缩合剂,分别与L-丙氨酸甲酯和D-丙氨酸甲酯通过液相偶联合成了(S)-和(R)-2-(2-(5-氟-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H) -基)乙酰氨基)丙酸甲酯对映体,收率分别为82％和80％;室温下将化合物水...     

抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶与人血清白蛋白相互作用的热力学研究

在298.15 K下,根据本结合过程的假设和Langmuir结合理论, 用等温滴定微量热和圆二色谱分析法研究了抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶(5-FU)与人血清白蛋白(HSA)的相互作用. 研究结果表明, 蛋白质(HSA)与药物配体5-氟尿嘧啶的相互作用存在两类结合位点. 第一类结合, 结合位点数N＝71±0.1, 结合常数 K＝(1.46±0.016)×10⁵ L•mol^－1, 结合焓ΔH＝(39.61±0.220) kJ•mol^－1, 结合熵ΔS＝(231.68±0.025) J•mol^－1•K^－1, 结合自由能ΔG＝(－29.48±0.030) kJ•mol^－1. 结合过程为熵驱动过程, 疏水相互作用是过程的主要推动力;第二类结合, 结合位点数N＝140±0.2, 结合常数 K＝(1.49±0.032)×10⁵ L•mol^－1, 结合焓ΔH＝(－19.31±0.103) kJ•mol^－1, 结合熵ΔS＝(34.30±0.055) J•mol^－1•K^－1, 结合自由能ΔG＝(－29.53±0.041) kJ•mol^－1, 结合过程为焓-熵协同驱动过程, 氢键和静电相互作用是过程的主要推动力. 圆二色谱分析结果表明, 在两类结合过程中, 药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的作用致使蛋白质(HSA)二级结构单元的相对含量发生了变化.     

含5-氟尿嘧啶的氨基酸衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

5-氟尿嘧啶乙酸对硝基苯酯和5-氟尿嘧啶丙酸对硝基苯酯与一系列氨基酸反应,制备了12个新的含5-氟尿嘧啶的氨基酸衍生物,并确定了化合物的结构。初步动物试验表明某些化合物有一定的抗肿瘤活性。