6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代硫色满酮(1a~1f)和盐酸苯肼(2)为原料,经Borsche-Drechsel环化反应合成了6个6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物(3a~3f);3a~3f用间氯过氧苯甲酸氧化成5,5-二氧-6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物(4a~4f),其结构经1H NMR,IR和HR-ESI-MS确证。采用MTT法初步测定了1,3和4对肺癌细胞A549的抑制作用。结果表明:3a~4f的抑制活性均强于1。     

新型取代芳脲磺酰基苯氧丙酸酯的合成及除草活性

以α-对氯磺酰基苯氧基丙酸酯为原料,经氨化、甲酰化和胺解反应,合成了10个新型的取代芳脲磺酰基苯氧丙酸酯(4a~4 j),其结构经1H NMR,IR和元素分析确证。生测结果表明,4a~4 j均有一定的除草活性。     

4-氟苯基-2,3-二氢-1,5-苯并[b]硫氮杂类化合物的合成、结构和抑真菌活性

合成了26个4-氟苯基取代的1,5-苯并硫氮杂类化合物2a~2z,其结构经核磁共振波谱、红外光谱和高分辨质谱确证.采用抑菌圈法测试了其对白色念珠菌和新生隐球菌的抑菌活性,结果表明,4-(2,3-二氟苯基)/(2,5-二氟苯基)/(3,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1,5-苯并[b]硫氮杂(2a~2f)对新生隐球菌有较强的抑制作用,但杂2a~2z对白色念珠菌均无活性.进一步考察了高活性杂2a~2f对新生隐球菌的最小抑菌浓度(MIC,MIC80)和最小杀菌浓度(MFC),发现其MIC和MFC远低于对照药氟康唑.在此基础上,对杂2a~2f进行了初步构效关系研究,并合成了4个系列21个杂衍生物3a~3f,4a~4f,5a~5f和6a~6c.通过考察其对新生隐球菌的抑菌效果,证明了杂2a~2f分子中的硫原子、碳氮双键结构单元以及2位的甲氧/乙氧羰基是该类化合物抑真菌的必需基团.     

含1-[4-二(4-氟苯)甲基]哌嗪基团的异噁唑的设计合成及抗肿瘤活性研究

以1-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪、溴丙炔及氯代肟为原料以21%~76%的收率制得了12个含有1-[4-二(4-氟苯)甲基哌嗪单元的异噁唑衍生物5a~5l.合成的12个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、元素分析及核磁共振氢谱和碳谱分析对其结构进行确证.经体外抗肿瘤活性测试表明,在20μg/m L的浓度下,有10个化合物对细胞周期分裂蛋白25B(CDC25B)具有较好的抑制活性,其抑制率为64.15%~97.96%,IC_(50)为35.62~13.67μg/m L.在40μmol/L的浓度下,其中四个化合物对白血病HL-60细胞的IC_(50)为36.51~15.25μg/m L,2-(2-氟苯基)-5-(1-(二(4-氟苯)甲基)哌嗪)甲基异噁唑(5g),2-(2-氟苯基)-5-(1-(二(4-氟苯)甲基)哌嗪)甲基异噁唑(5h)对肺癌A-549肿瘤细胞的IC_(50)分别为21.09和35.36μg/m L.     

新型6-氯-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成及其抑菌活性

以6-氯邻氨基苯甲酸为起始原料,与醋酐酰化关环制得6-氯-2-甲基噁嗪-4-酮(1);1在80%水合肼中回流反应制得6-氯-2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮(2);2与羟基芳醛反应合成了4种新型的6-氯-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱(4a~4d),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和元素分析表征。采用琼脂扩散法研究了4a~4d对金黄色葡萄球菌(A)、大肠杆菌(B)和枯草杆菌(C)的抑制活性。结果表明:用药浓度为300 mg·m L~(-1)时,4a~4d对A~C均有一定的抑制活性,其中6-氯-2-甲基-3-(5-甲基-2-羟基苯亚甲氨基)-4(3H)-喹唑啉酮(4c)抑菌活性最强,对A~C的抑菌圈直径分别为8.8 mm,11.9 mm和9.6 mm。     

新型6-氟-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱的合成及其抑菌活性

以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，与醋酐酰化关环制得6-氟-2-甲基噁嗪-4-酮(1)； 1在80%水合肼中回流反应制得6-氟-2-甲基-3-氨基-4(3H)-喹唑啉酮(2)； 2分别与羟基芳醛和杂环芳醛反应合成了6个6-氟-4(3H)-喹唑啉酮类Schiff碱（3a~3f），其中3b~3f为新化合物，其结构经¹H NMR， ¹³C NMR， IR和元素分析表征。采用琼脂扩散法研究了3a~3f对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草杆菌的抑制活性。结果表明：用药浓度为400 μg·mL^-1时，3a~3f对受试菌种均有一定的抑制活性，其中6-氟-2-甲基-3-(4-吡咯苯亚甲氨基)-4(3H)-喹唑啉酮(3c)抑菌活性最强，对大肠杆菌和枯草杆菌的抑菌圈直径分别为9.38 mm和9.00 mm。     

4-取代苯次甲亚胺-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1,2,4-三唑-3-硫酮的合成

以乙醇为溶剂,冰醋酸为催化剂,4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(1)与芳醛经缩合反应合成了7个新型的4-取代苯次甲亚胺-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(3a~3g),收率66%~74%,其结构经1H NMR,IR及元素分析表征。合成4-(苯次甲亚胺)-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-2H-1,2,4-三唑-3-硫酮(3a)的最佳反应条件为:以乙醇为溶剂,乙酸为催化剂,1 10 mmol,n(苯甲醛)∶n(1)=1.2,于75℃反应3 h,产率74%。     

新型1-取代-3-(4-甲氧基苯基)脲衍生物的合成及其生物活性

以对甲氧基苯胺和固体三光气为起始原料,制得4-甲氧基苯异氰酸酯（1）; 1与取代胺（2a~2i）反应合成了9个新型的1-取代-3-(4-甲氧基苯基)脲衍生物（3a~3i）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS表征。用黄瓜子叶扩张法和小麦芽鞘法研究了3a~3i的生物活性。结果表明：1-（4-甲氧基苯基)-3-［3-（三氟甲基)苯基］脲(3c)的生长素活性最好。在用药浓度为10 mg·L^-1时,3c的生长素活性为29.8%,优于β-吲哚乙酸（29.3%）。     

N'-取代苯基-4-甲氧基苯磺酰脲类化合物的合成及其对Cdc25B抑制活性研究

以苯甲醚为原料,经氯磺化、氨化反应制得4-甲氧基苯磺酰胺3;取代苯胺与三光气反应制得取代苯基异氰酸酯5a~5q;5分别与3经缩合反应合成了17个新型的N'-取代苯基-4-甲氧基苯磺酰脲类化合物6a~6q,其结构经MS、IR和1H NMR表征确证。通过抗肿瘤活性初步测试,其中有5个化合物对Cdc25B具有一定的抑制作用。     

三-2-吡喃酮与二苯酮的固相[2+2]光环加成反应

4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮分别与原甲酸三氯乙酯,三(溴甲基)氧磷和1,3,5-三(溴甲基)苯经取代反应制得三-2-吡喃酮(3a~3c);3a和3b分别与二苯酮(4)通过经历4的三线激发态,横穿3的C5-C6,C5'-C6'和C5″-C6″双键经固相[2+2]光环加成反应,高位置、高配向选择性地合成了4个新型的氧杂类化合物(5a,5a',5b和5b'),其结构经1H NMR,13C NMR,IR,LR-MS和HR-MS表征。     

N-(5-对-氯苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-S-(4-苯基-5-苯氧甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺的合成与表征

取代苯氧乙酰肼(1a～1c)与异硫氰酸芳基酯(2a～2d)反应得到酰基硫脲类化合物(3a～3l),经碱合环得到4-苯基-5-苯氧甲基-1,2,4-三唑-3-硫酮(4a～4l),然后再与N-(5-对氯苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氯乙酰胺(6)反应合成了化合物N-(5-对氯苯氧甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-S-(4-苯基-5-苯氧甲基-1,2,4-三唑-3-基)乙酰胺(7a～7l)。所有化合物结构经元素分析、IR、1HNMR和MS确证。测定了化合物4e的晶体结构,其属于三斜晶系,P-1空间群,晶胞参数a=7.123(4),b=9.786(5),c=11.543(6),α=70.846(7)°,β=80.089(9)°,γ=89.922(11)°,V=747.5(7)3,Dc=1.345g/cm3,Z=2,F(000)=310,μ=0.218mm-1,R=0.0913,wR=0.2622     

新型二唑类4-氨基喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

N-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺与一系列取代二唑类化合物经取代反应合成了6个新型的二唑类4-氨基喹唑啉衍生物(3a~3f),其结构经1H NMR,13C NMR,IR及元素分析表征。用MTT法初步测定了3a~3f对前列腺癌细胞(PC-3)和人乳癌细胞(Bcap-37)的抑制率。结果表明:N-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基-7-{3-[5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]丙氧基}喹唑啉-4-胺和N-(3-氯-4-氟苯基)-7-{3-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-巯基]丙氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺在用药量为10μmol·L-1时对PC-3的抑制率分别为66.8%和72.2%。     

新型脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物的合成及其抑菌活性

以邻苯二甲酸酐为原料,经脱水、酰化和[2+2]环加成3步反应合成了6个新型的脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物(2a~2f),产率32%~51%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。用琼脂二倍稀释法测定了2a~2f的抑菌活性。结果表明,2a~2f对部分革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌活性;1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对氟苯基-2-酮(2b)和1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对溴苯基-2-酮(2d)对铜绿假单细胞抑制活性较好,其MIC值均为8μg·m L-1。     

新型苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物的合成及抗肿瘤活性

以6-溴N-(4,6-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲基)苯并吗啉-8-甲酰胺为原料,经N-磺酰化和Suzuki偶联反应两步合成17个新型的6-芳基取代N-磺酰基苯并吗啉-8-甲酰胺衍生物(3a~3q),其结构经¹H NMR、¹³C NMR和MS(EI)表征。采用Alpha LISA法对化合物进行EZH2(WT)酶活性检测;采用MTT法测试了化合物对非小细胞肺癌细胞A549和人类B细胞淋巴瘤细胞SU-DHL-4的细胞增殖抑制作用。结果表明：化合物3j的浓度为1μmol·L^-1时,对EZH2抑制率为68%; 对A549细胞和SU-DHL-4细胞的IC₅₀值分别达到10.4 μmol·L^-1和2.8 μmol·L^-1。      

含苯并香豆素的喹唑啉-4-酮衍生物的合成及其抗肿瘤、抗菌活性

利用Heck偶联反应制备了3,4-苯并香豆素醛,继而与邻氨基苯甲酰胺反应,设计合成了连有苯并香豆素并含氨基侧链的喹唑啉-4-酮衍生物3a~3e和4a,并评价了化合物的抗肿瘤细胞增殖活性及抑菌活性.化合物3e和4a具有中等的抗宫颈癌和乳腺癌细胞增殖活性,IC_(50)值分别为22.63和23.35μmol/L.部分化合物(50μg/m L)对大肠杆菌具有显著的抑制活性,抑菌率在89%以上.2-苯基-4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]喹唑啉(1b)对尖孢镰刀菌和立枯丝核菌以及3d对大丽轮枝菌真菌的抑制率均为100%.     

2-甲氧/乙氧羰基-4-氟苯基-1,5-苯并硫氮杂的合成、抑真菌活性及构效关系

以高活性的2-甲氧/乙氧羰基-4-(4-氟苯基)-1,5-苯并硫氮杂A和B为模型化合物,设计合成了11个含氟杂衍生物3a~3k,考察了它们对白色念珠菌和新生隐球菌的抑菌活性.研究结果表明,2-甲氧/乙氧羰基-4-(2-氟苯基)/(3-氟苯基)/(2,4-二氟苯基)-1,5-苯并硫氮杂3a,3b,3d~3f对新生隐球菌有很强的抑菌活性,3c的活性中等,而7位氯代杂3g~3k基本无活性;上述杂对白色念珠菌均无活性.在此基础上,进一步测试了高活性杂3a,3b,3d~3f对新生隐球菌的抑菌浓度梯度、最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC),发现其MIC和MFC均远低于对照药氟康唑.为了考察杂3a~3f的药效基团,又设计合成了4类杂衍生物4a~4f,5a~5f,6a~6f和7a~7c,通过对其抑菌活性的评价,发现分子中2-甲氧/乙氧羰基和亚胺官能团对杂3a~3f的抑真菌(新生隐球菌)活性起关键作用,硫原子被氧原子或氮原子代替后原杂的活性降低.     

4-(二苯氨基)苯甲醛的合成工艺改进

以Al Cl3为催化剂,三苯氨(1)和原甲酸三乙酯(2)为原料,合成了4-(二苯氨基)苯甲醛(3),其结构经1H NMR和FT-IR确证。合成3的较佳工艺条件为:1 40 mmol,n(1)∶n(2)∶n(Al Cl3)=1∶5∶8,苯为溶剂,于30℃反应4 h,收率91%。     

微波促进下4-乙炔基苯磺酰胺的“一锅法”合成

以3-(4-氯磺酰苯基)-2,3-二溴丙酸和氨水（2.2 eq）为原料,以 DMF为溶剂,经微波辐射25 s,磺酰胺化和脱溴脱羧反应可同步进行,立体选择性地合成中间体(Z)-4-(2-溴乙烯基)苯磺酰胺;该中间体不需分离,直接向反应体系中加入1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7 (DBU,2eq),再微波辐射1 min,“一锅法”得到4-乙炔基苯磺酰胺,并通过1H NMR和13C NMR和IR进行了表征,收率达70%。     

新型1,4-苯并二氮杂?-5-酮衍生物的合成及抗肿瘤活性初探

以邻硝基苯甲酸衍生物为底物,经3步反应并在最后一步使用了乙酰丙酮钼和三氟甲磺酸铜为催化剂,共合成了8个新型的1,4-苯并二氮杂?-5-酮衍生物（4a~4h）,其结构经¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。并测试了4a~4h对肺癌（A549）、乳腺癌（MDA-MB-231）、宫颈癌（HeLa）等3种肿瘤细胞系的抑制活性。结果表明：目标化合物对所有肿瘤细胞系均有一定的抑制活性。其中9-氯-2-(丙-1-烯-2-基)-4-(2-(噻吩-2-基)乙基)-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-酮(4e)对A549的IC₅₀可达1.7μM。而阳性对照药苯达莫司汀（Bendamustiune）和伏立诺他（SAHA）对A549没有明显的抑制作用。      

2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环的合成与杀菌活性

以对羟基苯乙酮为原料,经醚化、Claisen重排、环合得2,2-二甲基-5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃(4a).2,2-二甲基-5-乙酰基-2,3-二氢苯并呋喃(4a~4c)经卤代、缩酮化、取代反应得12种2-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-2-(1,2,4-三唑-1-甲基)-1,3-二氧戊环(1a~1l).化合物经NMR,元素分析等确证结构,并测试了其对7种植物病菌的抑制活性,结果显示化合物1a,1b,1e,1f,1g和1l对油菜菌核病菌的抑制率均大于70%(25 mg/L),化合物1a和1b对小麦白粉病菌杀灭活性较好,抑制率均为80.0%(500 mg/L).