SphK1抑制剂的合成研究进展

鞘氨醇激酶1(Sphingosine kinase 1, SphK1)是一种ATP依赖的脂质激酶,作为关键酶催化鞘氨醇(Sphingosine, Sp)向鞘氨醇-1-磷酸(Sphingosine 1-phosphate, S1P)转化. S1P是细胞内一种重要的信号分子,通过激活细胞内多种信号通路调控细胞的存活或死亡.细胞内SphK1的过度表达,会使胞内S1P水平升高,刺激细胞过度增殖,导致细胞恶性转化,诱发癌变.因此,SphK1可视为癌症治疗的靶标,设计合成靶向SphK1的抑制剂,是治疗癌症的有效方法.迄今为止,已有多种SphK1抑制剂被陆续报道.本文通过对相关合成工作进行归纳综述,期望为新型SphK1抑制剂的开发提供参考.     

鞘氨醇的化学

动植物细胞中鞘脂及其代谢产物鞘氨醇等具有多种生理作用，是生命体传递信息的化学信使。鞘氨醇等的合成在有机合成界形成了一个经久不衰的热潮，应用各种新技术的合成方法不断出现。本文主要综述了鞘氨醇等衍生脂质的化学研究，特别是它们的化学合成进展。     

L-苏式二氢鞘氨醇的立体选择性合成

二氢鞘氨醇（ＤＨＳ）是２－氨基－１，３－二羟基的饱和长链氨基醇化合物，是构成鞘脂类（包括鞘磷脂和糖鞘脂）的主链部分．由于鞘脂类在自然界中来源稀少，又很难得到纯品．因此，作为鞘脂类主链部分的二氢鞘氨醇的合成有重要的意义［１］．二氢鞘氨醇有两个手性碳，共...     

从D-甘露糖醇合成(2S, 3R)-鞘氨醇

以D-甘露糖醇为原料, 在制得了(2E)-4, 5-氧异亚丙基戊烯酸酯(5)以后,经不对称双羟基化反应、环硫酸酯化和叠氮化钠区域选择性开环等12步反应以7.7%的总产率合成了标题化合物的2, 3-二苯甲酰产物, 由此为鞘氨醇和神经鞘脂类化合物的合成开辟了又一新的途径。     

降解溴氨酸的鞘氨醇单胞菌N1菌株的固定化研究

用聚乙烯醇(PVA)做载体，用包埋法固定降解溴氨酸(学名为1-氨基-4-溴蒽醌-2磺酸，简称ABA)的鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas sp.)N1菌株，并对固定化菌的制备条件及固定化菌降解溴氨酸的一般性质进行了研究．实验结果表明，细胞固定化以后的溴氨酸降解速度明显高于游离细胞，反应遵循一级反应动力学，反应的最适pH和温度范围明显变宽．固定化细胞的储存稳定性也高于游离细胞，4℃储存50d后，其对溴氨酸的降解率仍在99％以上，而游离细胞仅为7．4％．固定化细胞经过50次重复使用后，对溴氨酸仍具有很高的降解活性．     

高效液相色谱法测定人尿中神经鞘氨醇和二氢神经鞘氨醇

建立了一种检测人尿中神经鞘氨醇（So）和二氢神经鞘氨醇（Sa）的高效液相色谱方法（HPLC）。离心分离尿样中的片状剥落细胞,裂解后用乙酸乙酯萃取、邻苯二甲醛衍生,在HPLC系统中通过梯度洗脱用Nova-PakC18－RP色谱柱（15cm×3．9mm,4μm）分离、荧光检测器检测。So和Sa的检出限均为0．05ng（女性尿样0,075μg/L、男性尿样0．005μg/L）。分析从我国一个村在采集的40份尿样,女性尿样中So、Sa和Sa／So比值分别为1．29－13．58μg/L、0．25－3．13μg/L和0．15－0．25,男性尿样中分别为0．075~3．07μg/L、0.019－0．50μg/L和0．028～0．26。     

一种新型生物聚合物的分子组成及特性研究

由鞘氨醇单胞菌(Sphingomonas sp.)NX02合成了一种具有增稠性、假塑性、成凝胶特性和乳化活性的新型生物聚合物. 定性分析表明, 聚合物由糖类、脂类和多肽构成, 其所占比例分别为34.8%, 63.1%和1.5%. 用凝胶渗透色谱-多角度激光光散射联用法测得聚合物的重均分子量和数均分子量分别为408000和382000, 分子量分布Mw/Mn为1.07. 该聚合物的单糖组成为葡萄糖、甘露糖、鼠李糖和葡萄糖醛酸, 脂类由十六碳及十八碳脂肪酸组成. 由于在聚合物的氨基酸组成中天冬氨酸和谷氨酸两种酸性氨基酸占23.3％, 因此可以采用酸沉法提取, 从而大幅度降低其生产成本.     

中成药六味地黄丸对急性肾损伤保护作用的研究

利用代谢组学方法研究了六味地黄丸治疗庆大霉素诱导的急性肾损伤的作用机制,并将超高效液相色谱-质谱联用(UPLC-MS)技术与主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA)相结合来研究正常组、模型组、给药组间生物标记物的变化情况。在PCA与OPLS-DA模型中,正常组、模型组、给药组均可明显区分。共鉴定出17个正常组与模型组间的生物标记物,包括多种磷脂酰胆碱、鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘磷脂(d18∶0/16∶1(9z))、花生四烯酸。与正常组相比,鞘氨醇、植物鞘氨醇、鞘磷脂(d18∶0/16∶1(9z))、花生四烯酸的含量升高,而给药组中这4种化合物的含量下降,因此六味地黄丸可能通过调节这4种生物标记物的含量从而达到治疗庆大霉素诱导的急性肾损伤的目的。该研究为临床上六味地黄丸治疗肾损伤提供了理论依据。     

基于甲磺酰基的磺酰胺-氨醇作为催化醛的不对称炔基化反应新配体

 以商业易得的 (–)-麻黄碱、(+)-伪麻黄碱和各种手性氨醇为主要原料, 经过简单的两步反应, 合成了一系列基于甲磺酰基的磺酰胺-氨醇 (SAA) 配体, 并将其用于催化苯乙炔基锌对醛的不对称加成反应. 在没有 Ti(OiPr)4 等金属试剂的条件下, 配体表现出较好的不对称诱导能力, 取得了高达 83% ee.     

原位生成非晶纳米钴高效催化氨硼烷的醇解制氢

用金属钴配合物和过渡金属(Cu,Ni,Co等)原位生成的非晶纳米粒子作为均相、多相催化剂,研究氨硼烷的醇解放氢反应,结果发现原位生成的非晶钴纳米粒子展现出优异的产氢性能。通过10次的催化循环测试,钴纳米粒子放氢催化转换数(TON)可达6 000,最高催化产氢速率(TOF)达515 mol_(H_2)·mol_(metal)~(-1)·h~(-1)。该催化剂制备方便,且产氢稳定性好。此外,对钴纳米粒子催化氨硼烷放氢实验做动力学研究,计算其催化活化能为20.00 kJ·mol~(-1),低于大多数已经报道的其他纳米催化剂催化氨硼烷放氢反应的活化能。通过硼谱的跟踪检测,发现钴纳米催化氨硼烷的醇解反应产物是硼酸三甲酯,并对此催化反应机理进行了初步的解释和讨论。