2-(2＇-吡啶基)-6-甲苯并噻唑及其二氯有机锡(1V)络合物的结构与抗肿瘤活性

近年来二氯有机锡(Ⅳ)含双氮配体络合物具有抗肿瘤活性的发现,不仅为人们寻找性能优良的抗癌药物开辟了新途径,而且其合成与结构的研究势必促进有机锡化学的发展。本文报道了2-(2＇-吡啶基)-6-甲苯并噻唑及其二氯·二乙基合锡(Ⅳ)反应产物的谱学表征、晶体结构和抗癌活性筛选的主要结果。     

2-(2'-吡啶基)-5-甲苯并噻唑及其二氯二乙基锡(Ⅳ)络合物的结构以及抗肿瘤有机锡络合物分子设计的展望

X-射线单晶衍射法测定了2-(2′-吡啶基)-5-甲苯并噻唑(1)及其二氯二乙基锡(Ⅳ)络合物(2)的结构。晶体(1)属单斜晶系,空间群为P2_1/n,晶胞参数a=5.808(2),b=10.283(3),c=18.373(3),β=91.48(2)°,Z=4,D_c=1.370g·cm~(-3),偏离因子R=0.047。晶体(2)属单斜晶系,空间群P2_1/c,晶胞参数a=17.271(2),b=9.411(1),c=14.015(2),β=122.98(1)°,Z=4,D_c=1.648g·cm~(-3),偏离因子R=0.047。络合物中Sn—N平均键长已达2.50。参考顺铂类药物研究经验,展望了抗肿瘤有机锡络合物发展的前景。     

含吡啶环的N-(1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺类化合物的合成及其抑菌活性

以3-吡啶乙酸盐酸盐与氨基硫脲为原料经环化反应制备中间体2-氨基-5-(3-吡啶亚甲基)-1,3,4-噻二唑,后者与取代苯甲酰氯反应合成了一系列含吡啶环的N-(1,3,4-噻二唑-2-基)取代苯甲酰胺(3a~3k),其结构通过IR、~1H NMR、~(13)C NMR、MS和元素分析确证。用菌丝生长速率法测定了目标化合物对灰霉菌的离体抑菌活性,结果表明,部分化合物对病原菌有一定的抑制活性。     

2—（2‘吡啶基）—5—甲苯并噻唑及其二氯二乙基锡（Ⅳ）络合物的结构以及抗

X－射线单晶衍射法测定了2－（2'-吡啶基）－5－甲苯并噻唑（I）及其二氯二乙基锡（IV）络合物（2）的结构，晶体（I）属单斜晶系，《空间群为P21／n，晶胞参数a=5.808(2),b=10.283(3),C=18.373(3)A,β=91.48(2)°，Z=4,Dc=1.370g.cm^-3，偏离因子R＝0．047。晶体（2）属单斜晶系，空间群p21/c,晶胞参数a=17.271(2),b=9.411(1),c=14.015(2)A,β122．98（1）°，Z＝4，D＝1．648g.cm^-3，偏因子R－0．047，络合物中Sn-N平均键长已达2．5－A，参考顺铂类药物研究经验，展望了抗肿瘤有机锡络合物发展的前景。     

新型含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以糠醛和醇[薄荷醇(3a),冰片(3d)和甲醇(3g)]为原料,经3步反应制得中间体5-取代基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a,5d和5g);在无溶剂和无催化剂的条件下,5,仲胺和CS2通过"一锅法"快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a~7j),其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。运用MTT法测定了5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)抑制Hela人宫颈癌细胞增殖的体外活性。结果表明,7c具有较好的抑制活性,其IC50为0.14μM。     

新型N-取代-2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基}乙酰胺的合成及其抗血小板聚集活性

以2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶5(4H)乙酸甲酯为原料,设计并合成了一系列新型的N-取代-2-(2-氯苯基)-2-{6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H) -基}乙酰胺(4a -4o),其结构经1H NMR和MS表征.体内初步生物活性测试结果表明,4a-4o均有一定的抗血小板...     

4-(2-羟基-3-氯)苯基-2,2':6',2"-三联吡啶Cu(Ⅱ)配合物的合成、结构表征及抗肿瘤活性

以4-(2-羟基-3-氯)苯基-2,2′∶6′,2″-三联吡啶(HL)为配体,合成了一种新的铜(Ⅱ)配合物[Cu2(μ-L-κO,O)2Cl2](1),并通过红外光谱、电喷雾质谱、元素分析及单晶X射线衍射分析等方法对配合物1进行结构表征。配合物1为双核结构,中心铜(Ⅱ)离子为五配位扭曲四方锥几何构型,每个铜离子与1个Cl-以及来自配体(L-)的2个N原子和2个羟基O原子配位,2个铜(Ⅱ)离子通过羟基的桥联形成双核结构。MTT实验结果表明:配合物1对所选5种癌细胞株表现出不同的抑制活性,尤其是对MGC80-3细胞的抑制作用最明显,抑制率高达(84.30±1.28)%,其IC50值为(3.36±0.43)μmol·L-1。流式细胞术分析结果显示:配合物1能诱导MGC80-3细胞凋亡。在配合物1浓度为4.5μmol·L-1时,MGC80-3的凋亡百分数为41.4%。此外,配合物1将MGC80-3细胞阻滞于G1期,从而抑制肿瘤细胞的生长。     

有机锡1,1′-亚甲基双(1H-吡唑-4-甲酸酯)的合成、结构与抗肿瘤活性

通过1,1′-亚甲基双(1H-吡唑-4-甲酸)(CH2(PzCO2H)2)与R3SnOH或(R3Sn)2O的反应,合成了4个有机锡1,1′-亚甲基双(1H-吡唑-4-甲酸酯)衍生物(CH2(PzCO2SnR3)2,R=Ph(1),环己基(2),Et(3),n-Bu(4))。通过红外和核磁对这些配合物进行了详细的结构表征。配合物1和3的X射线单晶衍射分析表明,这2个配合物中的吡唑氮原子均没有参与配位,但它们的羧酸根却表现出明显不同的配位方式。配合物1中羧酸根为单齿配体,且该配合物表现为简单双核结构;配合物3中羧酸根为双齿配体,其通过羧基的桥式双齿配位方式形成具有32元大环结构单元的二维配位高分子。初步的生物活性测试表明,这些有机锡衍生物对MCF-7和A549细胞具有很好的体外细胞毒性。     

氟代索拉非尼的合成及其抗肿瘤活性研究

以N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为原料,经过4步共合成4个化合物(S-1,S-2,R-1和R-2),其中2个为新的化合物(S-1和R-2)。经过1H NMR,13C NMR,HR-MS等方法对其结构表征。最后通过CTG法,测试4种化合物对四种人肝癌细胞(PLC/PRF/5,Hep3B,HepG2,BEL-7402)的抑制活性。结果表明:S-1,S-2,R-1和R-2均表现较明显的对4种细胞的抑制活性,且呈现出浓度依赖关系。IC50值从1304nM到11228nM。其中化合物R-1(瑞格非尼)对PLC/PRF/5和HepG2细胞,S-1对Hep3B细胞的抑制活性,R-2对HepG2的细胞活性均较高于原药索拉非尼。     

三苦味酸根·2,2'-二硫代二(N-氧化吡啶)合稀土(Ⅲ) 配合物的合成、表征及其抗肿瘤活性研究

据文献报导,２,２’－二硫代二（Ｎ－氧化吡啶）（简称配体Ｌ）不仅可以用在农药中抵抗生物疾病［１］,而且有着广泛的抗菌作用［２］。由于稀土元素具有特殊的药理作用［３,４］,它与配体Ｌ形成的配合物,可能表现出更特殊的生理活性。因此,我们合成六种稀土苦味酸盐与２,２’－二硫代二（Ｎ－氧化吡啶）的配合物,并对配体及配合物的抗菌活性进行了测试。结果表明,配合物对Ｌ１２１０,ＨＬ－６０人白血病细胞均有优于配体自身的抗肿瘤活性,其中Ｅｕ配合物对于ＨＬ－６０细胞,Ｌａ、Ｅｕ、Ｅｒ配合物对于Ｌ１２１０细胞均有较强…     

2-氰基-3-甲硫基-3-(4-甲基或6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)丙烯酸酯类化合物的合成和抗病毒活性研究

以氰基乙酸和氰基乙酸乙酯为起始原料,采用活性基团拼接的方法,将苯并噻唑基团引入氰基丙烯酸酯中,设计合成了14个含有苯并噻唑基团的氰基丙烯酸酯(酰胺)类化合物3.所有化合物结构经过1H NMR,13C NMR,红外光谱和元素分析确证,并对所合成的目标化合物3进行了室内抗烟草花叶病毒(TMV)和抗黄瓜花叶病毒(CMV)活性测试.结果表明该类化合物具有一定的抗TMV和抗CMV活性.在0.5 mg/mL时,化合物3b,3c,3d对CMV表现出较好的活体治疗活性,抑制率分别为46.3％,45.1％,43.7％.     

3-甲硫基-4-氨基-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三唑席夫碱的合成及抗肿瘤活性

以4-氨基-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三唑硫醇(1)为原料,经与碘甲烷硫醚化得3-甲硫基-4-氨基-5-(吡啶-3-基)-1,2,4-三唑中间体2,中间体2再与芳香醛缩合得相应目标化合物3a-3g.合成新化合物的结构经元素分析、IR、1H NMR、MS测试技术确证.采用MTT法研究了目标化合物体外抑制人肝癌细胞株SMMC-7721和Bel-7402的活性.结果表明,所合成的7个新化合物中,化合物3c、3e、3f对上述2种细胞株均表现出显著的体外抗癌活性,其IC50(μmol/L)值分别为3.8、2.0、1.3和2.5、2.5、1.1.     

6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代硫色满酮(1a~1f)和盐酸苯肼(2)为原料,经Borsche-Drechsel环化反应合成了6个6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物(3a~3f);3a~3f用间氯过氧苯甲酸氧化成5,5-二氧-6,11-二氢苯并噻喃并[4,3-b]吲哚类化合物(4a~4f),其结构经1H NMR,IR和HR-ESI-MS确证。采用MTT法初步测定了1,3和4对肺癌细胞A549的抑制作用。结果表明:3a~4f的抑制活性均强于1。     

新型噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以取代苯肼盐酸盐为原料,通过Vilsmeier-Haack,Biginelli和Knoevenagel等多步反应合成了9个含有吡唑取代基的噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物,并利用IR,1H NMR,13C NMR,ESI-MS和HRMS对目标化合物进行了结构表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测试了目标产物对人前列腺癌PC-3细胞和人肝癌Hep G2细胞的体外抗增殖活性,部分化合物表现出了较好的生物活性,其中化合物5b,5c,5g和5i对PC-3细胞的抗肿瘤活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,IC50值分别为29.98,27.69,26.36和12.56μmol/L.进一步的研究表明,化合物5i能够诱导PC-3细胞凋亡,并使其周期阻滞在G2/M期.     

2-芳基-5-[(4-芳基噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑的合成

以硫代酰胺和α-溴代酮为原料,经4步反应合成了N,N′-二酰基肼(6),6在POCl3作用下脱水环化,合成了7个未见文献报道的2-芳基-5-[(4-芳基噻唑-2-基)甲基]-1,3,4-噁二唑类化合物,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。     

2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-(4-芳基-2-噻唑)腙类化合物的合成及其抑菌和抗肿瘤活性研究

以α-蒎烯为起始原料,经加成、氧化、缩合制得中间体,继而与α-溴代芳基乙酮在常温下反应合成12个新型2,6,6-三甲基-双环[3,1,1]庚基-3-(4-芳基-2-噻唑)腙类化合物,产率达52.4%~88.9%.其结构经1H NMR,13C NMR,IR,LC/MS和元素分析进行了确证.初步生物活性测试结果表明:部分目标化合物具有较好的抑菌活性和一定的抗肿瘤活性.     

新型N-(4,6-二取代嘧啶-2-基)-1-[取代吡啶(噻唑)甲基]-5-甲基-1H-1,2,3-三唑基-4-甲酰胺的合成与除草活性

为了寻找新型低毒性的潜在除草剂, 以2-氯-5-(氯甲基)吡啶和2-氯-5-(氯甲基)噻唑为起始原料, 经过叠氮化, 然后与乙酰乙酸乙酯的环化, 水解, 卤化, 最后与2-氨基-4,6-二取代嘧啶的缩合反应, 合成了9种未见文献报道的目标化合物, 其结构经IR, ¹H NMR, MS 和元素分析确证. 初步的生物活性测试结果表明, 所测目标化合物在100 mg/L浓度下显示出良好的除草活性.     

2-苯基噻唑-香豆素衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

以对羟基硫代苯甲酰胺和3-溴丙酮酸乙酯为原料,经过缩合、烷基化、皂化反应得到2-((4-甲氧基)苯基)噻唑-4-甲酸,再与二溴代烷烃反应得到溴取代的2-((4-甲氧基)苯基)噻唑-4-羧酸酯,最后与4-羟基香豆素反应得到4个2-苯基噻唑-香豆素衍生物。目标化合物的结构经过红外光谱、核磁共振光谱、质谱以及单晶X-射线衍射对结构进行确证。采用CCK8法评价目标化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人乳腺癌顺铂耐药性细胞MCF-7/DDP细胞增殖活性的影响,结果显示当浓度为50μM时,四个化合物都具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5c对两种癌细胞的抑制活性最强,分别为32.44%和17.99%。     

7(6)-羟基黄酮衍生物的合成及初步抗肿瘤活性研究

以间苯二酚和对苯二酚为起始原料,经过傅克酰化、Baker-Venkataraman重排、关环三步反应分别得到5个7-羟基黄酮和5个6-羟基黄酮类化合物.试验结果发现,这些化合物溶解性能不好,生物活性不高,因此,对这些化合物又经过苯甲酰化并将7-羟基黄酮与1-氯-3-溴丙烷首先发生亲核取代反应,然后和诺氟沙星在丙酮中反应生成化合物13,总共得到了5个结构新颖的黄酮和4个未见文献报道的β-丙二酮类化合物.通过四甲基偶氮唑盐(MTT)法对19个化合物的抑制人宫颈癌细胞Hela活性进行了体外评价,结果表明:化合物13的半数抑制浓度IC50为19.4μmol/L,具有深入研究的价值.     

3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成

以2,3-二氯吡啶为起始原料,通过水合肼亲核取代、马来酸二乙酯环合制得2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧-3-吡唑烷甲酸乙酯(5);5经苯磺酰氯酯化、溴化氢溴化制得3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4,5-二氢-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(7);7经脱氢、水解合成了用于制备氯虫酰胺的关键中间体--3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-甲酸,总收率39.5%,其结构经~1H NMR和MS确证.