甾体A环的微生物脱氢——5α-3-酮甾体转变成1-烯-3-酮,4-烯-3-酮-或1,4-双烯-3-酮甾体

许多有疗效的甾体激素化合物,例如付肾皮质激素和甾体口服避孕药,它们的A环都具有4-烯-3-酮或1,4-双烯-3-酮的结构。具有这种结构的甾体化合物可用△~5-3-羟基或5β或5α-3-羟基甾体为原料用化学方法合成。但用化学方法难以直接使5α-3-酮甾体形成4-烯-3-酮或1,4-双烯-3-酮化合物。而微生物,如节杆菌(Arthrobacter Simplex)或诺卡氏菌(Nocardia sp.)却能使5α甾体脱去C_(4,5)两个氢原子而形成4-烯-3-酮,或同时脱去C_(1,2)两个氢原子而形成1,4-双烯-3-酮,或形成1-烯-3-酮。这两种微生物在使5α-3-酮甾体化合物脱氢时,因其它部位结构不同而往往产生不同的结果。     

3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮合成的一种新方法

以去氢表雄酮(1)为原料,经过氯铬酸吡啶(PCC)氧化得到雄甾-4-烯-3,6,17-三酮(2),然后在Co2+存在下用NaBH4还原,得到芳香酶的强效抑制剂3β-羟基雄甾-4-烯-6,17-二酮(3)。与文献合成方法相比,反应步骤缩短,反应产率提高。化合物3的结构经NMR和IR测试技术进行了表征,与文献结果一致。     

新化合物A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2,17-二酮的合成

报道了一个可以合成甾体新药的前体:A-失碳-△~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2.17-二酮的合成.以炔诺酮的中间体,3β-羟基-5α-6β,19-环氧-雄甾-17-酮为原料,通过氧化开环、脱羧合环、锌粉还原性破开环氧、去羟甲基和去乙酰氧基,五步反应成功地合成了标题化合物,五步总收率25%.     

6α-甲基-强的松龙乙酸酯合成的改进方法

6α-甲基强的松龙乙酸酯(6α-Methyl-pre-dnisolone acetate)4是不含氟的甾体皮质激素药物,在国外已广泛用于临床。我们曾报道将6α-甲基-11β,17α-二羟基-黄体酮1以I_2、CaO处理,转变成碘化物后,不需分离就可将碘化物与KOAc进行置换,得6α-甲基-可的唑乙酸酯2。2用DDQ进行脱氢,得产物4的收率仪55%。因而我们改用化合物1作底物,先经节杆菌(Arthrobacter simplex)脱氢可     

7α-甲基-19-羟基-睾丸素-17β-乙酸酯用节杆菌芳构化: 7α-甲基-雌甾酚醇-17β-乙酸酯和7α-甲基-雌甾酚酮的合成

雌甾酚酮(la)和雌甾酚醇(lb)是治疗妇科病的要药。其17位的乙炔衍生物乙炔雌二醇(lc)及其3-甲醚化合物ld是甾体口服避孕药的组分。7α-甲基-雌甾酚酮(le)的生理活性比la大2～3倍,7α-甲基-乙炔雌二醇(lf)的生理活性比lb大20倍。文献报道le或7α-甲基-雌甾酚醇(lg)是由7α-甲基-△~(1,4)-3-酮或7α-甲基-△~4,6-3-酮及其相应的19-失碳甾体化合物经高温或经酸重排等方法制得;也有用节杆菌转化7α-甲基-19-失碳睾丸素而制得。所有这些合成方法不仅步骤多,而且得率往往不佳。本文报道     

抗生育甾体化合物——7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮的合成

以△~4-雌甾烯-3,17-二酮(5)为原料,经四步得到17β-羟基-△~(4,6)-雌甾二烯-3-酮(4),(4)与二甲基铜锂试剂经1,6共轭加成合成了目的物7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮(2b)。经药理试验表明2b具有明显的抗着床及抗早孕活性。     

7β-羟基表雄酮的选择性合成

7β-羟基表雄酮(4)是一种具有良好消炎功能的甾体化合物,以去氢表雄酮为原料,通过3-位羟基保护和Collin试剂氧化得到3-乙酰氧基-7-氧代去氢表雄酮(3),然后化合物3在Ni2+离子存在条件下用NaB H4还原,选择性地还原得到目标产物4,同时得到其差向异构体7α-羟基表雄酮(5)及少量副产物7β-羟基去氢表雄酮(6),同时对不同温度下还原反应的化学选择性及立体选择性进行了探索.合成物结构经NMR及IR进行表征.     

三氟甲基甾体化合物的研究——Ⅳ.19-失碳-13-烷基-17β-羟基-17α-三氟甲基-雌甾-4-烯-3-酮及其类似物的合成

以炔诺酮中间体面△~(5(10))-雌甾-3,17-二酮-3,3-双甲醚(4)和消旋18-甲基炔诺酮中间体dl-18-甲基-△~(2(3),5(10))-雌甾-二烯-17-酮-3-甲醚(5)为原料,在四甲基氟化铵催化下和三氟甲基三甲基硅烷(TMSCF_3)发生羰基亲核加成反应,硅醚中间体分别经多步反应合成含三氯甲基的甾体化合物1a,b,2a,b和3a,b.总产率分别为82%,76%,54%,62%和27%,25%.17位三氟甲基经X-单晶衍射证明处于α-位.化合物1a,2a和3a经初步药理测试显示具有良好的抗生育活性.特别是化合物1a,对大鼠子宫胞液孕酮受体的亲和力是米非司酮(RU 486)的3倍.化合物1b,2b和3b的药理测试正在进行之中.     

16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮和16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿9(11)-孕甾烯-3β-醇-20-酮的微生物脱氢

16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮(1,2)用诺卡氏菌脱氢分别得到4,5,6,7和8,5,6,7四个化合物,其中16,17α-环氧-⊿⁴-孕甾烯-3,20-双酮(5)是主要产物.1和2分别用节杆菌脱氢时则均得到两个20α-羟基的不饱和化合物15和16,其中⊿^1,4-双酮16是主要产物.16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿⁹⁽¹¹⁾-孕甾烯-3β-醇-20-酮(3)用诺卡氏菌脱氢可得到12,13,14三个化合物,其中16,17α-环氧-16β-甲基_-⊿^4,9(11)-孕甾二烯-3,20-双酮(13)是主要产物.综上所述,5α和5β甾族化合物用诺卡氏菌脱氢主要脱去C_4,5两个氢原子形成⊿⁴-烯-3-酮化合物,而采用节杆菌可使C_l,2和C₄,5位同时脱氢形成⊿^1,4-双烯-3-酮化合物.     

甾体中6-羥基、6-甲基的构型

根据下列实验结果,即(1)3β,5α-二羟基胆甾-6-酮-3-乙酸酯(Ⅵb)的Grignard反应产物(Ⅶa)与β-氧环物(Ⅸ)的酸水解产物相同,(2)用碱消除X之5α-羟基后所得之物(Ⅺ)与用碱剖开Ⅻ之α-氧环后之物(ⅩⅢ)互异,证明C_6-酮基甾体进行Grignard反应时,生成具6β-羟基的化合物。此与Fieser和盐田三千夫的推论相符,而与Sneen的推论相反。同时亦证明酸水解6-甲基-5§,6§-环氧化合物遵守双竪向剖环规则。     

环氧孕甾烯酮的合成与表征

从价格低廉的皂素为起始原料,通过一系列化学反应,合成了不同结构的环氧甾体类药物中间体.以波谱方法进行结构表征,同时对环氧甾体化合物5,6-环氧孕甾-16-烯-20-酮-3β-乙酸酯的单晶进行了结构分析.     

合成4-雄甾烯-3,17-二酮-19-酸的工艺改进

以米非司酮中间体Ⅱ(19-羟基-4-雄甾烯-3,17-二酮)为原料,2,2,6,6-四甲基哌啶氧(自由基)为催化剂,磷酸盐为缓冲溶液,亚氯酸钠为氧化剂制得米非司酮中间体Ⅰ——4-雄甾烯-3,17-二酮-19-酸,产率80%,其结构经1H NMR,13C NMR和MS确证。     

6-羟基-3-硫酸酯钠甾体化合物的合成及生理活性研究

甾醇硫酸酯钠化合物由于其独特的结构特征和特殊的生理活性正引起人们越来越多的关注.从天然存在的甾醇1a～1b出发,经过PCC氧化得到4-烯-3,6-二羰基甾体化合物2a～2b,然后在Ni2+存在的条件下用硼氢化钠还原2a～2b,得到3-羟基-6-酮甾体化合物3a～3b.利用三乙胺-三氧化硫复合物对3a～3b进行硫酸酯化得到4a～4b,然后通过阳离子(钠型)交换树脂对4a～4b进行Na+交换得到6-氧代-3β-硫酸酯钠盐5a～5b,5a～5b进一步通过NaBH4还原得到6-羟基-3β-硫酸酯钠(6a～6b).另外,采用类似的方法合成了6-羟基胆甾-4-烯-3β-硫酸酯钠(10a).并对化合物5a～5b和6a～6b进行抗肿瘤活性试验,结果表明6a在体外对卵巢癌(Hey-1B)细胞株具有较好的细胞毒性,IC50值为48 nmol/mL.     

3-甲基-5-苯砜基-3E-戊烯-1-醇的立体专一性合成

3-甲基-5-苯砜基-3E-戊烯-1-醇(1)是合成某些萜类化合物的重要中间体.它具有反式烯丙基苯砜基双键.Julia等曾报道用含砜基的环丙基醇的开环重排反应来实现这类化合物的立体选择性合成,但其开环前体不易得到.本文以4-羟基-2-丁酮(2)为起始原料,经4步反应立体专一性地合成了标题化合物1.合成路线短、操作简便、易于大量制备.合成路线用方程式表示如下:     

甾体化合物——XLVIII.以高锰酸钾使△~(5,16,20)-孕甾三烯-3β,20-二醇二乙酸酯羟基化

△~(5,16,20)-孕甾三烯-3β,20-二醇二乙酸酯(V)经高锰酸钾处理而获得一羟基化产物,此物的结构经初步推定为X,而不是前人所拟的VI.四醇化合物(VIII)用丙酮-高氯酸处理所得的缩丙酮化合物经证明为XII,而文献报导此反应生成XIII可能是不正确的.XIII已经另从IX合成.这些结果使我们怀疑其他一些具16α,17α,21-三羟-20-酮结构的甾体化合物与丙酮反应生成16,17-缩丙酮化合物的推定的正确性.     

5α-雄甾-3, 17-双酮用节杆菌转化

5α-雄甾-3,17-双酮用节杆菌转化得到四个含9α-羟基的产物(2～5),其中△¹-5α-雄甾-9α-羟基-3,17-双酮为主要产物.它们的结构经光谱分析和化学方法测定.     

相转移催化氧化酮羟化反应合成两种甾体药物

以含有17(20)甾体烯烃(1a和2a)为研究对象,对比考察了不同氧化体系以及含有过氧硫酸盐的均相和非均相溶液体系的氧化效果,设计了一种n-Bu_4NHSO_4/CH_2Cl_2/H_2O相转移催化RuCl_3/Oxone氧化酮羟化反应体系,制备得到17α-羟孕酮(1)和醋酸去氧皮质酮(2)两种甾体药物,收率分别达到69%和60%。该双相溶剂体系避免了水和酸性离子对反应的影响,具有步骤简单,副产物少的特点,适用于甾体激素药物α-羟基酮侧链的引入和合成。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮的合成及其烷基化反应研究

以2-甲基-2-(3-丁酮)环戊烷-1,3-二酮为原料,经环合和还原反应合成了手性(+)-(1S,7aS)-1-羟基-7a-甲基-茚满-4-烯-5-酮(3);3在其羟基未进行保护情况下与不同芳香侧链进行α,β-不饱和酮的α-位烷基化反应,制备了5个3的衍生物,其结构经1H NMR确证。