16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮和16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿9(11)-孕甾烯-3β-醇-20-酮的微生物脱氢

16,17α-环氧-5α-和5β-孕甾-3β-醇-20-酮(1,2)用诺卡氏菌脱氢分别得到4,5,6,7和8,5,6,7四个化合物,其中16,17α-环氧-⊿⁴-孕甾烯-3,20-双酮(5)是主要产物.1和2分别用节杆菌脱氢时则均得到两个20α-羟基的不饱和化合物15和16,其中⊿^1,4-双酮16是主要产物.16,17α-环氧-16β-甲基-5α-⊿⁹⁽¹¹⁾-孕甾烯-3β-醇-20-酮(3)用诺卡氏菌脱氢可得到12,13,14三个化合物,其中16,17α-环氧-16β-甲基_-⊿^4,9(11)-孕甾二烯-3,20-双酮(13)是主要产物.综上所述,5α和5β甾族化合物用诺卡氏菌脱氢主要脱去C_4,5两个氢原子形成⊿⁴-烯-3-酮化合物,而采用节杆菌可使C_l,2和C₄,5位同时脱氢形成⊿^1,4-双烯-3-酮化合物.     

19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮及其⊿6-脱氢物的合成

具有激素活性的19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮(10)可从3β-乙酰氧基-16β-甲基-16α,17α-环氧孕甾-5-烯-20-酮(1)经九步反应合成。1先与HOCl加成得5α-氯-6β-羟基衍生物(2),后者再与四醋酸铅及碘在苯中反应而成6β,19-环氧化物3;16α,17α-环氧结构破环后生成16-次甲基衍生物5,在碳酸氢钾-甲醇溶液中3β-乙酰氧基被选择性水解为3β-羟基衍生物6,6经Jones氧化并除去HCl成7,后者用锌及醋酸还原成19-羟基化合物8α;8α经Jones氧化成19-羧酸衍生物9,最后脱羧便得目的物10。8α用四氯苯醌脱氢成Δ⁶衍生物11α,再经氧化、脱羧便得Δ⁶-19-失碳-16-次甲基-17α-乙酰氧基黄体酮(13)。     

3β-羟基-16α,17α,21－三甲基孕甾-5-烯-20-酮的合成

皮质激素;;甲基化;共轭加成;瑞美松龙;3β-羟基-16α;17α;21－三甲基孕甾-5-烯-20-酮的合成     

抗生育甾体化合物——7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮的合成

以△~4-雌甾烯-3,17-二酮(5)为原料,经四步得到17β-羟基-△~(4,6)-雌甾二烯-3-酮(4),(4)与二甲基铜锂试剂经1,6共轭加成合成了目的物7α-甲基-17β-羟基-雌甾-5-烯-3-酮(2b)。经药理试验表明2b具有明显的抗着床及抗早孕活性。     

17α-羟基-16β-甲基-5,9(11)-孕甾二烯-3,20-二缩酮的D环高碳化

报导了17α-羟基-16β-甲基-4,9(11)孕甾二烯-3,20-二缩酮(1)用70%醋酸进行的水解反应. 结果得相应的3,20-二酮化合物(2). 当用98%醋酸处理(1)不能获得(2). 而是重排成17α-羟基-16β, 17β-二甲基-D-高孕甾二烯二酮(3). 当化合物(1)和(2)与含有CaCl2的70%醋酸反应获得16β, 17β-二甲-D-高-4,9(11), 15-孕甾三烯-3,17-二酮, 其得率取决于CaCl2的浓度和反应时间.     

芳基三氟化硫和甾醇的反应

甾醇同芳基三氟化硫反应得构型反转的甾体氟化物.自3α-和3β-胆甾醇分别获得3β-和3α-氟胆甾烷.自胆固醇获得3β-氟Δ⁵-胆甾烯,它系Δ⁵-烯丁基的双键(homoallylic)参与了取代过程而得.各反应副产物均经分离和鉴定:胆甾醇反应后得消除产物Δ²-胆甾烯;胆固醇反应后得消除产物Δ^3,5-胆甾二烯,双分子脱水产物二胆甾烯醚,和四氯化碳参与反应的产物3β-氯Δ⁵-胆甾烯;用对硝基苯基三氟化硫作氟化剂时还得到少量的Δ⁴-胆甾酮-3.同时叙述了溶剂、温度对反应的影响.     

地奥心血康中的两个新甾体皂苷

通过正相和反相硅胶柱层析, 从地奥心血康药粉的正丁醇萃取物中分离纯化出2个微量的新甾体皂苷, 通过MS和NMR(包括HMQC, HMBC和NOESY)等波谱解析, 结合化学降解分析将其结构鉴定为3β,26-二醇-25(R)-Δ^5,20(22)-二烯-呋甾-26-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(1)和26-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β,20α,26-三醇-25(R)-Δ^5,22-二烯-呋甾-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)]-β-D-吡喃葡萄糖苷(2).     

3β,17-二羟基-16-氨基-5α-雄甾烷四个立体异构体的合成

以表雄酮(1)为原料,由中间体3β-羟基-5α-雄甾-16-烯(3)合成3β,17α-二羟基-16α-氨基-5α-雄甾烷(7)和它的16β-氨基异构体(10a);由中间体3β-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮(12)合成3β,17β-二羟基-16α-氨基-5α-雄甾烷(21)和它的16β-氨基异构体(15)。上述四个立体异构体均通过化学转化以及波测试谱确证了其构型。     

5α-雄甾-3, 17-双酮用节杆菌转化

5α-雄甾-3,17-双酮用节杆菌转化得到四个含9α-羟基的产物(2～5),其中△¹-5α-雄甾-9α-羟基-3,17-双酮为主要产物.它们的结构经光谱分析和化学方法测定.     

甾体化合物——XLVIII.以高锰酸钾使△~(5,16,20)-孕甾三烯-3β,20-二醇二乙酸酯羟基化

△~(5,16,20)-孕甾三烯-3β,20-二醇二乙酸酯(V)经高锰酸钾处理而获得一羟基化产物,此物的结构经初步推定为X,而不是前人所拟的VI.四醇化合物(VIII)用丙酮-高氯酸处理所得的缩丙酮化合物经证明为XII,而文献报导此反应生成XIII可能是不正确的.XIII已经另从IX合成.这些结果使我们怀疑其他一些具16α,17α,21-三羟-20-酮结构的甾体化合物与丙酮反应生成16,17-缩丙酮化合物的推定的正确性.     

D-18-甲基炔诺酮及D-18-甲基二烯炔诺酮的全合成

本文报导了采用微生物啤酒酵母菌(2.346)用18-甲基-3-甲氧基-8,14-开环-Δ^{1,3,5(10)9(11)}-雌甾四烯-14,17-双酮(Ⅲ)为原料进行不对称还原得到光学活性的18-甲基-3-甲氧基-8,14-开环-Δ^{1,3,5(10)9(11)}-雌甾四烯17β-羟基-14-酮(Ⅳ),用Ⅳ按已知法分别合成了目的物Ⅰ和Ⅱ.Ⅰ和Ⅱ经药理试验证明其抗生育效果比两者的消旋化合物强一倍.     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-Δ~4-雌甾烯-3-酮的合成

文献报道炔诺酮类或17β-羟基(乙酰氧基)-⊿~5(⊿~4)-雌(雄)甾烯-3-酮类化合物中引入7α-甲基可增强其抗生育活性队.我们曾合成10β-乙酰氧基-17β-羟基-17α-乙炔基-⊿~4-雌甾烯-3-酮,经动物试验也显示较强的抗生育活性.本文报道一个既具有10β-乙酰氧基又有7α-甲基或7β-甲基的新甾族化合物——7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

18-甲基腺甾烯酮一类物的酶催化羟化

18-甲基-11α-羟基腺甾-4-烯-3,17-双酮是合成高效口服避孕药的重要中间体。试用黑根霉酶羟化引进11α-羟基于18-甲基-19-失碳雌甾-4-烯-3,17-双酮,得到包括该化合物在内的几种不同位置羟基产物的混合物。改用赭曲霉酶羟化同一底物也得到包括11α-羟基在内的几种不同位置羟基产物的混合物。而用赭曲霉催化羟化18-甲基-17β-羟基腺甾-4-烯-3-酮时,首次得到15α-羟化的主要产物和7β羟化的次要产物。前者可用来合成另一类高效口服避孕药△^15-D-18-甲基炔诺酮。     

3α-氨基-2β,17β-二羟基-16β-哌啶基-5α-雄甾烷和2β-氨基-3α,17β-二羟基-16β-哌啶基-5α-雄甾烷的合成

本文报道了3α-氨基-2β,17β-二羟基-16β-哌啶基-5α-雄甾烷和2β-氨基-3α,17β-二羟基-16β-哌啶基-5α-雄甾烷的合成方法。     

由孕甾-3S,5R,6R,16S,20S-五醇合成黄体酮

首次利用薯蓣皂甙元降解产物, 孕甾-3S,5R,6R,16S,20S-五醇(3)完成了黄体酮的合成. 孕甾-3S,5R,6R,16S,20S-五醇可方便地通过薯蓣皂甙元经由30%双氧水原地产生的过酸氧化降解得到. 它经过缩酮化反应、乙酰化反应和串联的脱缩酮-溴代乙酰化反应被转化成关键合成中间体16R-溴孕甾-3S,5R,6R,20S-四醇-3,6,20-三乙酸酯(6). 化合物6经锌粉还原、C-3乙酰氧基选择性水解氧化反应和C-5羟基消除反应生成6R,20S-二乙酰氧基孕甾-4-烯-3-酮(10). 化合物10经C-6乙酰氧基还原和C-20乙酰氧基水解-氧化生成目标分子黄体酮. 合成经10步反应, 反应总收率达45.1%.     

甾体A环的微生物脱氢——5α-3-酮甾体转变成1-烯-3-酮,4-烯-3-酮-或1,4-双烯-3-酮甾体

许多有疗效的甾体激素化合物,例如付肾皮质激素和甾体口服避孕药,它们的A环都具有4-烯-3-酮或1,4-双烯-3-酮的结构。具有这种结构的甾体化合物可用△~5-3-羟基或5β或5α-3-羟基甾体为原料用化学方法合成。但用化学方法难以直接使5α-3-酮甾体形成4-烯-3-酮或1,4-双烯-3-酮化合物。而微生物,如节杆菌(Arthrobacter Simplex)或诺卡氏菌(Nocardia sp.)却能使5α甾体脱去C_(4,5)两个氢原子而形成4-烯-3-酮,或同时脱去C_(1,2)两个氢原子而形成1,4-双烯-3-酮,或形成1-烯-3-酮。这两种微生物在使5α-3-酮甾体化合物脱氢时,因其它部位结构不同而往往产生不同的结果。     

16β-唑取代-3β-羟基-5α-雄甾-17-酮的绿色合成

表雄酮经16-位溴化后与唑在无溶剂条件下经亲核取代反应合成了5个新型的16β-唑取代-3β-羟基-5α-雄甾-17-酮(3a ～3e),其结构经1H NMR和13C NMR表征.3β-羟基-16β-咪唑-5α-雄甾-17-酮(3a)的绝对构型经X-射线单晶衍射证实其16β-构型.     

C_6次甲基甾体化合物的合成

16α,17α-环氧16β-甲基化合物(Ⅰ)在用酸破断氧环时所得之产物是16-次甲基及△~(15(16))-16-甲基的混合物(Ⅱ),至若5α,6α-环氧6β-甲基化合物(Ⅲ)在用三氟化硼或甲酸破断氧环时则发生分子重排生成A环加碳的化合物(VIa)。在用酸破断化合物(Ⅰ)的氧环时,因酸的种类不同而所得混合物(Ⅱ)的比例亦不同,如用对甲苯磺酸则主要是16-次甲基化合物,而用浓盐酸则主要是△~(15(16))-16-甲基化合物。     

7α-羟基甾体衍生物的生物合成研究

最近,7α-羟基-DHEA已经作为在人的脂肪基质细胞的作用下DHEA代谢的主要产物分离出来[1],并且在人的前列腺组织中也发现了3-β甾体的7-羟基化反应.在活体内将标记的5α-雄甾-3β,17β-二醇注射到人体内结果可以在尿内发现7-羟基化代谢物[2].研究表明7-羟基化的甾体可以提高老鼠的免疫能力,也具有抗糖(肾上腺)皮质激素的作用[3].DHEA在用Fusarium sp.进行生物转化时得到的产物是7α-羟基衍生物,在用Rhizopus sp.进行反应时得到的是7α-OH-DHEA,7β-OH-DHEA和3β-羟基-5-雄甾,7,17-二酮的混合物.Culmorum对5-烯类甾体的羟基化反应主要发生在7α位.Morfin等研究了Fusarium moniliform的DHEA诱导7α-羟基化酶对具有重要的药理作用的3-羟基甾体的转化性,DHEA几乎全部被7α-羟基化,而PREG,EPIA和ESTR只是部分地转化成其7α-羟基衍生物,因而也发生了其它未定位置上的羟基化反应以及将C-17或C-20上羰基还原成醇,这种酶不能转化胆甾醇.