新型地氯雷他定酰胺衍生物的合成及其利尿活性

以地氯雷他定和对硝基苯甲酰氯为原料,三乙胺为缚酸剂,经N-酰化反应制得{4-[8-氯-5H-苯并[5,6]环庚并[1,2-b]吡啶-11(6H)-亚基]哌啶-1-基}(4-硝基苯基)甲酮(3);3在酸性条件下经SnCl2还原得中间体(4)。以吡啶为缚酸剂和溶剂,4与烷基酰氯(或苯酰氯)经酰化反应合成了7个具有潜在AVP-V2受体拮抗活性的新型地氯雷他定酰胺衍生物(6a~6g),其结构经1H NMR和HR-MS表征。SD大鼠利尿活性实验表明,6a~6g均有一定的利尿活性,其中N-【4-{4-[8-氯-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶-11(6H)-亚基]哌啶-1-羰基}苯基】丙酰胺的利尿活性与托伐普坦相当。     

8(或6)-氯-7-羟基-4-甲基香豆素及其衍生物的合成

以2(或4)-氯间苯二酚和乙酰乙酸乙酯为原料,通过Pechmann缩合反应,合成了新的8(或6)-氯-7-羟基-4-甲基香豆素(1a或1b); 1经硫酸二甲酯甲基化得2a或2b; 以四正丁基溴化铵作相转移催化剂,1经Williamson反应合成了6个新的氯代香豆素衍生物(3a～6a, 3b, 4b),产率66%～92%.1～6的结构经1H NMR, IR和GC-MS表征.     

2-芳基-5-(4-硝基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑的合成

以芳甲酰肼和对硝基苯甲酰氯为主要原料, 合成出了10个酰氨基硫脲化合物5a～5j, 其中有6个(5d, 5f～5j)为新化合物. 在无需任何酸性催化剂条件下, 将制得的酰氨基硫脲在DMF中加热回流直接脱水关环合成出了9个2-芳基-5-(4-硝基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑化合物6a～6i, 其中7个(6b～6d, 6f～6i)为新化合物. 利用IR和1H NMR证明了化合物5存在两种异构体. 目标产物的结构通过IR, 1H NMR和元素分析进行了表征.     

4,7-非对称二取代苯并噻二唑的合成

以邻甲苯胺为起始原料,经3步反应制得4-甲基-2,1,3-苯并噻二唑(1);1经溴代、水解和IBX选择性氧化制得系列4,7-非对称二取代苯并噻二唑砌块;通过砌块4-甲酰基-7-溴-2,1,3-苯并噻二唑与给电子基团的缩合或偶联反应,合成了具有4,7-非对称苯并噻二唑D-π-A型分子结构的新化合物4-甲酰基-7-N,N-二甲氨基-2,1,3-苯并噻二唑和4-甲酰基-7-[4-(N,N-二甲氨基)]苯基-2,1,3-苯并噻二唑,其结构经NMR和HR-MS表征.     

新的酚型开链冠醚及由其衍生的二苯并冠醚的合成

将水杨醛与碱和氯甲基甲基醚反应, 再经过NaBH4还原, 即制得邻(甲氧基甲氧基)苯甲醇, 然后将其在DMF中与NaH和二(或三)甘醇二对甲苯磺酸酯反应, 得开链冠醚1a和1b。1a和1b经稀酸水解, 即脱保护而分别生成新的酚型开链冠醚2a和2b。用2a与二甘醇二对甲苯磺酸酯和NaH在DMF溶液中反应, 合成顺型二苯并-20-冠-6(3); 而2a与环氧氯丙烷在NaOH水溶液中反应, 则合成了17-羟基二苯并-18-冠-5(4)。     

新型含吡唑基1,2,4-三唑衍生物的合成

以1-苯基-3-甲基-5-吡唑啉酮为起始原料,经氯甲酰化、氧化、酯化、肼解、成盐及闭环反应制得4-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(6);6与苯甲醛经缩合反应制得4-苯甲亚胺基-5-(5-氯-3-甲基-1-苯基)吡唑-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(7);7与对硝基苄氯反应合成了2个新型含吡唑基1,2,4-三唑化合物,其结构经1H NMR,IR和元素分析表征。     

吡咯并三嗪衍生物的合成及其对肿瘤细胞增殖的抑制活性（英文）

为发现高效、低毒的抗肿瘤药物,以吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪为母核,通过给母核的4,6-位引入不同的结构单元,设计、合成了11个新的吡咯并三嗪衍生物,并对其抑制肿瘤细胞增殖的活性进行了评价.目标化合物的合成先是以氰基乙酸甲酯为原料,经肟化、还原、酯的氨解三步反应制得2-氨基-2氰基乙酰胺(1);同时通过乙酰乙酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛之间的缩合反应制得2-乙酰基-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(2);经化合物1与2之间的环化反应获得5-氰基-4-甲基吡咯-3-甲酸乙酯(4).化合物4经氨化、脒的生成、Dimroth重排、水解和酰化反应分别获得目标化合物.利用噻唑蓝比色(MTT)法测试了目标化合物对肿瘤细胞的抗增殖活性,结果显示大部分合成化合物对高表达野生型表皮生长因子受体(EGFR)的人表皮鳞癌细胞A431具有一定的抗增殖作用.特别是4-(3-乙炔基苯氨基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸乙酯(7c)、4-(3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-甲酸(8a)和4-(3-乙炔基苯氨基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-(N-(2-(甲磺酰基)乙基))甲酰胺(9c)对A431肿瘤细胞的抗增殖活性较高, IC50值分别为20.05, 21.98和23.87μmol·L~(-1).初步的构效关系分析表明4-位芳氨基为3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯氨基和3-乙炔基苯氨基时,能够增强4-芳氨基吡咯并三嗪-6-甲酸或其酯对A431肿瘤细胞增殖的抑制活性.     

新型多取代Tr(o)ger's base衍生物的合成及其晶体结构

以邻氨基二苯甲酮为原料,经两分子环化缩合反应制得6,12-二芳基二苯并[b,f][1,5]二氮杂环辛四烯(2a~2d);2a~2d经LiAlH4还原制得6,12-二芳基-5,6,11,12-四氢二苯并[b,f][1,5]二氮杂环辛(3a~3d);3a~3d与醛(或酮)反应,合成了一系列新型的多取代Tr(o)ger's base衍生物(4a~4d和5a~7a),其结构经1H NMR, 13C NMR, HR-MS(ESI)和X-射线单晶衍射表征.通过分析架桥前后3a(CCDC: 1498564)和6a(CCDC: 1498555)的晶体结构,解释了该类化合物1H NMR中NCH质子及桥上取代基质子裂分的原因,并进一步证实了4~7为非C2轴对称结构.     

1-[3′-(4"-甲氧基苯基)-5′-甲基异噁唑-4′-甲酰基]-4-芳基氨基硫脲及其衍生物的合成

以3,5-二取代异噁唑-4-甲酰肼为基本原料制备关键中间体1-(3-对甲氧基苯基-5-甲基异噁唑-4-基)-4-芳基氨基硫脲(3a～3c);3在不同条件下经关环反应制得含有3,5-二取代异噁唑的2-芳氨基噻二唑(4a～4c),2-芳氨基噁二唑(5a～5c)和3-[3′-(4"-甲氧基苯基)-5′-甲基-异噁唑4′-基)-4-芳基-1,2,4-三唑-5-硫酮(6a～6c);6与碘甲(乙)烷反应合成了4-芳基-5-[3′-(4″-甲氧基苯基)-5′-甲基异噁唑-4′-基]-3-甲(乙)硫基-1,2,4-三唑(7a～8c),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征,其中4,5,7和8未见文献报道.     

噁二唑肟醚取代的均三唑水杨醛席夫碱衍生物的合成及抗菌活性

4-氨基-3-苯基-5-巯基-均.三唑(1)在无水乙酸钠作用下与β-氯苯丙酮(2)缩合得氨基三唑硫基苯丙酮(3).化合物3与盐酸羟胺肟化得羰基肟化物(4),采用氯甲基(噁)二唑(5)对化合物4的肟羟基醚化得均三唑席夫碱(噁)二唑肟醚(6a～6e).肟化物6a～6e与水杨醛缩合得到目标物席夫碱7a～7e.初步的体外抗菌实验表明,席夫碱肟醚类化合物7a～7e的活性明显高于氨基肟醚类化合物6a～6e,且对革兰氏阳性(Sa)的活性高于对革兰氏阴性菌(Ec)的.