含取代异噁唑的白桦脂醇衍生物的设计、合成及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是治疗糖尿病的潜在靶标.通过向天然五环三萜类化合物白桦脂醇的3位引入5-取代苯基-3-异噁唑,设计并合成了系列结构新颖的化合物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定了其结构.生物活性筛选结果表明,所得目标化合物均具有较好的PTP1B抑制活性,其中化合物15h的IC_(50)达到0.98μmol·L~(-1),为先导化合物白桦脂醇活性的12倍左右,同时该化合物对高度同源的T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的选择性也达到4倍左右.     

石胆酸类似物的设计、合成及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是体内胰岛素信号通路的负调控因子,被视为治疗糖尿病的潜在靶标.甾体类天然产物石胆酸3(LCA)具有较好的PTP1B抑制活性.为了提供石胆酸衍生合成多样性的基本骨架,并探讨甾环上特定位点(3,4,5,6及23位)取代基及其构型与PTP1B抑制活性的关系,设计并合成了一组石胆酸类似物.PTP1B抑制活性测试结果显示,3β-羟基胆烷-4-烯酸(17)和4,4-二甲基-3β-羟基-5-烯-胆烷酸(19)对PTP1B的抑制活性均比石胆酸有所提高,分别达到(8.50±1.21)和(6.27±1.03)μmol·L-1.此外,通过计算机模拟对接阐明了两个化合物与酶的可能结合方式.为进一步研究PTP1B抑制剂提供了新的骨架化合物及有价值的构效关系信息.     

环状多聚硫醚化合物的合成及生物活性研究

通过二硫醇化合物与二氯代物缩合,再酰化的方法合成了14个具有环状结构的新颖多聚硫醚化合物,其中12个为新化合物,得到的化合物经1H NMR,13C NMR和HREIMS确证其结构,部分化合物还经晶体X衍射方法确证.通过对II型糖尿病靶标蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)抑制活性的分析,发现一些化合物具有一定的PTP1B抑制活性.     

新型3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

以邻苯二胺和一氯乙酸为初始原料,经多步反应,合成了一系列新型含苯并咪唑环和芳磺酰基的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物7a~7y.利用~1H NMR、IR和元素分析对新的中间体化合物3、4、6及目标产物7进行了结构表征.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B显示出良好的抑制活性,其中目标化合物7d对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(7.72±0.73)mg/m L],7u对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.31±0.57)mg/m L].值得注意的是,化合物7b、7d、7l、7t和7u对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.这些活性的目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

环状多聚二硫醚化合物的合成及初步生物活性研究

通过二硫醇化合物氧化的方法合成了8个具有环状结构的多聚二硫醚化合物. 得到的化合物经IR, ¹H NMR, ¹³C NMR和HREIMS确证其结构, 部分化合物还经晶体X衍射方法验证. 通过对II型糖尿病靶标蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)抑制活性的分析, 发现一些化合物具有一定的PTP1B抑制活性.     

新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物的合成及其蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

为寻找新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)抑制剂,设计并合成了一系列新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物.其结构和构型用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和2D NMR(包括~1H-~1H COSY、~1H-~(13)C HMBC和NOESY)谱及元素分析进行了确证.通过对PTP1B抑制活性的测试发现,目标化合物对PTP1B有较强的抑制作用,且大多数化合物的IC_(50)值低于阳性对照药物齐墩果酸,其中N'-(9-辛基咔唑-3-亚甲基)-2-(4-硝基苯氨基)乙酰肼(3t)活性最高,IC_(50)=(2.78±0.04)μmol/L.利用分子对接研究了化合物3t与PTP1B酶的结合情况.     

新型酰基硫脲衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

采用超声波辐射与固-液相转移催化联用技术合成出了一系列新型含咔唑基团的酰基硫脲衍生物3,利用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析对其进行了结构表征.该合成方法具有反应时间短、操作简便、产率高等优点.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,目标化合物3对Cdc25B均具有良好的抑制活性,部分化合物对PTP1B也表现出良好的抑制活性.其中1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3n)对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(0.49±0.12)mg/mL],1-(2-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3l)对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.59±1.15)mg/m L].值得注意的是,化合物3n对Cdc25B和PTP1B均具有较高的抑制活性.分子对接的初步研究结果揭示了此类抑制剂的结构-活性关系.这些活性目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

含咔唑/苯并咪唑环的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑酰胺衍生物的合成及对PTP1B/TCPTP抑制活性的评价

合成了一系列新型含咔唑/苯并咪唑环的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑酰胺衍生物.利用IR, ~1HNMR, ~(13)CNMR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果显示,绝大多数化合物对PTP1B的抑制活性超过高度同源的TCPTP的抑制活性,其中2-(9-咔唑基亚甲基)-5-(3-氯苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑(5c)对PTP1B的抑制活性最高[IC_(50)=(2.43±0.43)mg/mL], 2-(9-咔唑基亚甲基)-5-(4-甲基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑(5b)和化合物5c对PTP1B的抑制活性均高于阳性对照药物齐墩果酸.对目标化合物5c进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算.分子对接结果表明,5c与PTP1B酶通过形成氢键、疏水和p-p等相互作用形成稳定的复合物.     

吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

以吲哚丁酸为原料,通过酯化、酰肼化、环化、取代四步反应得到了一系列吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物.对所合成的目标化合物进行了抗蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性测试,发现其中5个化合物具有明显的体外抗PTP1B活性,其中化合物5g活性最强,其IC_(50)为6.74μg·mL~(-1).该系列化合物是首次报道的具有PTP1B抑制活性的吲哚烷基-噁二唑衍生物.     

拟热带灵芝中杂萜类化学成分及其蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性

利用硅胶柱层析和半制备高效液相色谱(HPLC)等色谱分离技术对拟热带灵芝的化学成分进行分离纯化,从中分离得到了3个新的酚酸杂萜类化合物(ganoduriporols C～E).运用NMR和HRESIMS等多种波谱技术鉴定了它们的结构.对所分离的化合物进行体外PTP1B抑制活性测试,结果显示所得化合物具有明显的蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)抑制活性,其IC50值分别为19.1, 17.8和29.6μmol·L~(-1).     

新型1-(1,3,5-三嗪-6-基)-3-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑的合成及活性评价

设计合成了18个以吡唑桥连1,3,4-噁二唑和1,3,5-三嗪的新型多杂环分子[7A(a~f),7B(a~f)和7C(a~f)];通过红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对目标分子进行了结构表征;评价了目标分子对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)和细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性.结果表明,所有目标分子对PTP1B和Cdc25B均有较好的抑制活性,其中,9个目标分子表现出优异的PTP1B和Cdc25B抑制效果,IC50值低于齐墩果酸(PTP1B抑制活性测试参照物)和正钒酸钠(Cdc25B抑制活性测试阳性参照物),有望成为潜在的PTP1B和Cdc25B抑制剂.     

芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的化学空间,将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元,设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明,部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)显示了一定强度的抑制活性.其中化合物3c[IC_(50)=(5.13±0.21)μmol/L]对PTP1B显示了中等强度的抑制活性,并且对其他亚型[T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和SHP2]显示了一定的选择性.有意思的是,化合物12对SHP2显示了中等强度的抑制活性[IC50=(7.47±1.26)μmol/L],对PTP1B、TCPTP以及SHP1显示了2倍的选择性,为发现新型选择性SHP2抑制剂提供了新的骨架类型.     

(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮的合成及PTP1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮(4a～4n),并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物4h活性最佳,IC50为(2.57±0.50)μmol L-1.     

基于咔唑的新型碳酰腙衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

合成出了一系列新型基于咔唑的单-/双-碳酰腙衍生物3和4.利用1H NMR、13C NMR、IR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果显示,大部分化合物对PTP1B具有良好的抑制活性,其中1,5-双[(9-丁基-3-咔唑基)亚甲基]碳酰腙(4c)的抑制活性最高,IC50=(4.81±0.41)mmol/L,且活性高于对照药物齐墩果酸.对目标化合物1-[(9-庚基-3-咔唑基)亚甲基]碳酰腙(3f)和4c进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算.分子对接结果表明,化合物3f和4c结合到PTP1B酶由螺旋α3和α6形成的活性位点,与PTP1B酶通过氢键、极性、疏水和p-p等相互作用形成了稳定的复合物.     

4-(3-(4-羟基苯基) -3-氧代-1-芳基丙氨基)-N-(5-甲基异噁唑-3-基)苯磺酰胺的合成与抗糖尿病活性

由磺胺甲噁唑、对羟基苯乙酮和芳香醛反应直接合成了13个未见报道的β-氨基酮,反应选择性发生在羰基α位。产物结构通过¹H NMR、¹³C NMR、MS进行了表征。生物活性试验显示,低浓度范围,所得化合物不仅显示一定的蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和α-葡萄糖苷酶抑制活性,而且具有中等强度的过氧化物酶体增殖物激活受体反应元件(PPRE)的激动活性,8个化合物的激动活性超过40％,其中化合物11的活性达到72.7％。     

新型2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的合成与生物活性

将自行合成的重要中间体2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑(2)和2-氯硒基苯甲酰氯(6)反应,合成出了16个新颖的含苯并异硒唑酮结构的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物7a~7p,利用IR,1H NMR和元素分析对目标产物进行了结构表征.评价了目标化合物的生物活性.实验结果表明,部分化合物具有抑制细胞分裂周期25 B磷酸酯酶(Cdc25B)的活性(IC50=1.67~6.66μmol·L-1).所有化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)均有抑制活性(IC50=0.73~4.50μmol·L-1),并且部分化合物的抑制活性高于阳性对照药物齐墩果酸(IC50=1.90μmol·L-1).化合物7k对人结肠癌(HCT-8)细胞具有体外抗肿瘤活性(IC50=12.54μmol·L-1).部分化合物对羟自由基(HO·)和超氧阴离子(O·-2)具有中等的清除能力,但对DPPH·均无清除能力.     

3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物合成、表征及生物活性

在NH4OAc/HOAc存在下,利用微波辅助,将联苯甲酰/茴香偶酰与2-芳氧甲基苯并咪唑-1-乙酰肼(3)缩合,合成出了30个新的含苯并咪唑环的3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物5和6.利用元素分析,IR,1H NMR及单晶X射线衍射进行了结构表征.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果表明,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B具有良好的抑制活性,其中6o对Cdc25B的抑制活性[IC50=(0.84±0.22)μg/m L]最高.目标化合物5i,5m,5n,6h,6j,6m,6n和6o对PTP1B的抑制活性[IC50=(0.46±0.10)~(0.87±0.19)μg/m L]均高于阳性对照药物齐墩果酸[IC50=(0.97±0.15)μg/m L].值得注意的是,化合物5h,5m,6n和6o对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂.     

1,3,4-(口恶)二唑硫醚酰胺为核心骨架的新型多杂环分子的合成及对Cdc25B与PTP1B的抑制活性

首先利用含有三嗪的芳香酰肼(3)构筑了1,3,4-噁二唑衍生物(5), 然后将化合物5与含有1,3,4-噻二唑的衍生物(6)拼合合成了18个目标分子. 利用红外光谱(IR)、 核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对其结构进行了表征. 考察了目标分子对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性. 结果表明, 有8个目标分子的抑制活性优于其阳性对照物, 有望成为潜在的Cdc25B抑制剂; 有12个目标分子的抑制活性优于其对照物, 有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

含氮杂环氧钒配合物对PTP1B和ALP的抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B (protein tyrosine phosphatase 1B, PTP1B)是当前开发治疗糖尿病药物的优秀靶标, 也是钒配合物抗糖尿病作用相关的重要靶蛋白. 研究了三种含氮平面杂环螯合配体2,2’-联咪唑(L1), 2,2’-联吡啶(L2), 1,10-邻菲咯啉(L3)的氧钒配合物对PTP1B以及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)的体外抑制作用. 结果表明, 1∶1和2∶1型配位的氧钒化合物均表现出对PTP1B较强的抑制活性, IC50值在120～260 nmol/L间, 抑制能力接近双麦芽酚氧钒配合物(BMOV). 抑制动力学实验表明这些氧钒配合物对PTP1B的抑制模式均为竞争性抑制, 抑制常数在20～160 nmol/L. 其对PTP1B抑制活性较ALP高103倍, 表明氧钒配合物对两种磷酸酶的抑制具有一定的选择性.     

3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及其对细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性评价

合成出了一系列含苯并咪唑/芳氧甲基骨架的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物3a~3l,其结构经傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、核磁共振波谱仪(NMR)和元素分析得以确认。 评价了它们对细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)/蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性,讨论了构效关系。 生物活性测试结果显示,化合物3a对Cdc25B和PTP1B的抑制活性最高,其半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为(0.46±0.02) μg/mL和(1.77±0.40) μg/mL。 所得研究结果为开发新型Cdc25B/PTP1B抑制剂提供了参考依据。