1,3,4-噁二唑三氮烯衍生物的合成及生物活性测定

利用拼合原理,将具有生物活性的三氮烯结构与1,3,4-噁二唑结构相拼合,设计合成了11个未见报道的1,3,4-噁二唑三氮烯衍生物.所合成化合物经1H NMR,IR和HRMS得到表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法法评价了该类化合物对胃癌细胞(MGC803)和前列腺癌细胞(PC-3)的抑制作用,结果显示化合物2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b4)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b9)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(3,4-甲叉二氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b10)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(b11)对前列腺癌细胞的抑制作用强于典型三氮烯药物达卡巴嗪(DTIC),其IC50值分别为74.145,87.790,87.327和104.875μmol/L,而对胃癌细胞则几乎没有抑制作用.采用微量肉汤稀释法测试了该类化合物对大肠埃希菌(E.coli.)和金黄葡萄球菌(S.aureus)的抑制作用,结果显示这类化合物对这两种细菌并没有表现出抑制作用.     

1,3,4-噻二唑三氮烯酰胺衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

把三氮烯结构与1,3,4-噻二唑、酰胺相拼接,合成了14个未见报道的1,3,4-噻二唑三氮烯酰胺衍生物,并用核磁共振谱(NMR)、红外光谱(IR)和高分辨质谱(HRMS)等方法对化合物结构进行表征.通过以典型三氮烯药物达卡巴嗪作参照,对人食管癌细胞(EC109)、人胃癌细胞(MGC803)和人前列腺癌细胞(PC-3)做活性检测,结果显示化合物8a, 8h, 8i,8k, 8l对人前列腺癌细胞(PC-3)的抑制活性最好,其IC50值分别为33.02, 34.05, 7.71, 4.82, 23.84μmol·L~(-1),远低于对照药达卡巴嗪(IC50值为146.43μmol·L~(-1)).     

含1,3,4-噻二唑和吡唑的酰胺衍生物的合成和抗肿瘤活性研究（英文）

以苯乙酮和草酸二乙酯为原料,设计并合成了一系列含有1,3,4-噻二唑和吡唑的新型酰胺衍生物A1～A26,通过~1H NMR,~(13)C NMR,IR,ESI-MS和HRMS等多种手段对其结构进行了表征.通过噻唑蓝(MTT)方法评估了这些化合物对人肝癌细胞(HepG2)和人胃癌细胞(MGC803)体外抗肿瘤活性的表现.实验结果表明,以5-氟尿嘧啶作为阳性对照药物(IC_(50)=0.0787μmol/mL),化合物A1 (IC_(50)=0.0695μmol/mL),A2 (IC_(50)=0.0682μmol/mL)和A3 (IC_(50)=0.0753μmol/mL)对HepG2细胞表现出相似的抑制作用.值得注意的是,化合物A1对MGC803细胞表现出较强的抑制作用(IC_(50)=0.0420μmol/mL),远比阳性对照药物5-氟尿嘧啶(IC_(50)=0.0820μmol/mL)优异.     

新型香豆素类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找结构新颖、活性较好的抗肿瘤化合物,设计合成了19个未见文献报道的3,4,5-三甲氧基苯基香豆素类化合物,并用核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等方法对化合物结构进行表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法评价了该类化合物对人前列腺癌细胞(PC-3)、人食管癌细胞(EC-109)和人胃癌细胞(MGC-803)三种肿瘤细胞的抑制活性.结果显示,N-苄基-2-((4-甲基-2H-色烯-2-酮-7-基)氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(4a)和N-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-((4-甲基-2H-色烯-2-酮-7-基)氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(4n)对三种肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,其中化合物4n对人前列腺癌细胞(PC-3)的抑制活性最好,其IC_(50)为4.18μmol/L.     

新型1,3,4-噻二唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

以取代的苯乙酸为起始原料,通过成环、偶联、脱保护基并引入苯磺酰胺等反应得到了系列2,5-二取代-1,3,4-噻二唑类化合物,并利用1H NMR,13C NMR和HRMS对目标化合物进行了结构表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测试了目标化合物体外抑制前列腺癌细胞(PC-3)、乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)和白血病细胞(K562)等肿瘤细胞的增殖活性.结果显示,部分目标化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中(S)-N-(5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酰胺(6a)和(S)-N-(5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(6b)对K562细胞的活性与阳性对照药棉酚相当.     

新型1,2,4-三唑三氮烯衍生物的合成及其生物活性

以对氨基苯甲酸为原料,经多步反应合成了16个未见文献报道的1,2,4-三唑三氮烯衍生物.利用~1H NMR~,(13)C NMR和HRMS对标题化合的结构进行了表征.衍生物的细胞毒活性测试结果表明,2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-(4-氯基苄基)-1,2,4-三唑(6g)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-(2,4-二氯基苄基)-1,2,4-三唑(6h)、2-[4-(3,3-甲基苯甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-苄基-1,2,4-三唑(6i)、2-[4-(3,3-甲基苯甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-(4-甲基苄基)-1,2,4-三唑(6j)、2-[4-(3,3-甲基苯甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-(4-甲氧基苄基)-1,2,4-三唑(6l)、2-[4-(3,3-甲基苯甲基三氮烯-1-基)苯基]-3-氨基-4-S-(2,4-二氯基苄基)-1,2,4-三唑(6p)对膀胱癌细胞具有较好的抑制作用,其IC50值分别为23.883,5.512,8.731,8.077,5.590和12.195μmol/L,化合物6h,6i,6j,6l对前列腺癌细胞具有较好的抑制作用,其IC50值分别为13.690,21.908,10.772和4.827μmol/L.     

1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

为了寻求新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞:B-16(皮肤黑色素瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、U87(人原发性胶质母细胞瘤细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,尤其是5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)和5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c),对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性,其抑制活性均优于阳性对照达沙替尼.随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究.     

三氮唑并噻二唑类DOT1L抑制剂的结构修饰及活性

以DOT1L (Disruptor of telomeric silencing 1-like)抑制剂(8)为母体结构,对其核心骨架三氮唑并噻二唑两端的取代基进行结构修饰,设计合成了两个系列的三氮唑并噻二唑类结构衍生物,并测试了化合物在浓度为50μmol/L时的DOT1L酶抑制活性.结果表明,所测化合物均表现出一定的酶抑制活性,其中N,N-二甲基-4-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-3-基)苯胺(14b)和(R)-{1-{{3-[4-(二甲基氨基)苯基]-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基叔丁基}甲基}哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(16a)具有显著的DOT1L抑制活性,IC_(50)值分别为7.37和7.84μmol/L,与阳性对照化合物8的酶抑制活性相当.构效分析表明,当苯基连三氮唑并噻二唑部分占据S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)结合位点时, R~1为4-N,N-二甲基、分子尾部R~2基团为疏水基团,适宜于分子与酶的结合,且其体积对活性影响较小.     

新型含1,3,4-噻二唑基的苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物的合成及其抗癌活性

采用亚活性基团拼接原理,以取代苯胺为起始原料,合成了6个新型含1,3,4-噻二唑基的苯并呋喃嘧啶类化合物(5a~5f),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。采用MTT法对5进行了抑制人胃癌细胞MGC-803体外增殖活性测试。结果表明:在用药浓度为10μmol·L-1时,部分化合物对MGC-803细胞具有良好的抑制活性,其中4-[5-N-(2,6-二甲基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5b),4-[5-N-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5c)和4-[5-N-(3-甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-巯基]苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(5e)的抑制率分别为89.5%,88.9%和70.2%。     

微波辐射下合成2-(未)取代苯甲酰胺基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑- 4-基)-1,3,4-噻二唑衍生物

分别在微波辐射和常规加热条件下, 通过2-氨基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑(1)与(未)取代苯甲酰氯(2a～2j)反应, 合成了一系列未见文献报道的2-(未)取代苯甲酰胺基-5-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基)-1,3,4-噻二唑衍生物(3a～3j). 标题化合物的结构经元素分析, IR, 1H NMR确证.     

含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中, 2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性, IC_(50)为1.76μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.     

1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶类衍生物,对这些化合物在人类五种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、EC-109(人食管癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-N-(4-氯苯基)-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-胺(11b)和2,2'-((5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)(11m)对MGC-803和Hela癌细胞的抗肿瘤活性优于对照品氟尿嘧啶.     

噻二唑类肽衍生物的合成及抗肿瘤增殖活性研究

以取代的苯乙酸、2-氨基硫脲为起始原料,经多步反应制备了一系列结构新颖的噻二唑类肽衍生物,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,HRMS确证.目标化合物应用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四唑(MTT)法初步测试了抑制人白血病细胞(K562细胞)及前列腺癌细胞(PC-3细胞)增殖的活性,结果表明大部分目标化合物具有良好的抗肿瘤细胞增殖活性.针对5个活性目标化合物又进行了三株肿瘤细胞的深入活性评价,发现目标化合物(S)-(2-((1-((5-(1,1'-联苯-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基)-1-氧亚基-3-苯基丙-2-基)氨基)-2-氧亚基乙基)氨基甲酸叔丁酯(6d)的活性最好,其抑制前列腺癌细胞(PC-3细胞)增殖的活性优于阳性药AT-101.     

新型4-(5-N-取代-1,3,4-噻二唑-2-巯基)-苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物的合成及其抗癌活性

将5-取代胺基-2-巯基-1,3,4-噻二唑引入苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶中,设计并合成了10个新型的4-(5-N-取代-1,3,4-噻二唑-2-巯基)-苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶类衍生物(3a～3j),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和MS确认。用MTT法测定了3a～3j对人胃腺癌细胞体(MGC)的体外增殖活性。结果表明,3a～3j均具有不同程度的抑制MGC的活性,其中4-(5-N-2’-甲氧基苯基-1,3,4-噻二唑-2-巯基)-苯并[4,5]呋喃[3,2-d]嘧啶(3j)在10μmol·L-1的浓度下对MGC的抑制率为86.4%。     

1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐的合成研究

以硫代氨基脲为起始原料,通过缩合、环化、取代等反应合成了1-叔丁胺基-3-[(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧]-2-丙醇顺丁烯二酸盐.所得中间体及目标化合物结构经测定熔点、热重分析、红外光谱、质谱和核磁共振氢谱等得到确认.     

含吡唑1,2,4-三唑噻二嗪衍生物的合成及抑菌活性

1-苯基-3-甲基-5-氯-4-吡唑甲醛与4-氨基-5-取代苯基-1,2,4-三唑-3-硫酮缩合生成4-(1-苯基-3-甲基-5-氯吡唑次甲亚胺基)-5-(取代苯基)-2H-1,2,4-三唑-3(4H)-硫酮,再烷基加成化为新型含吡唑基5,6-2H-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物。 化合物结构经¹H NMR、IR以及元素分析确认。 初步生物活性测试结果表明,在100 mg/L浓度下,化合物8a(3-(2-甲基苯基)-6-(5-氯-2-甲基-4-苯基吡唑)-7-(4-硝基苯基)-5H-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪)对黄瓜炭疽病的抑制率达90%。     

2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧基)苯乙酮肟醚合成与抗烟草花叶病毒活性研究

合成了4个2-[5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑-2-基硫代]-1-(2,3,4-三甲氧)苯乙酮肟醚新化合物, 并经过元素分析、红外光谱、核磁共振氢谱对其结构进行了表征. 初步生物活性测试表明, 化合物具有一定抗烟草花叶病毒活性.     

新型腙基取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型腙基取代的2,4,6-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在MCF-7(人乳腺癌细胞), MGC-803(人胃癌细胞系),PC-3(人前列腺癌细胞),Hela(人宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中2-(丙-2-炔-1-基硫基)-4-(2-(吡啶-2-基亚甲基)-肼基)-6-(三氟甲基)嘧啶(12l)对PC-3具有较强的抗增殖活性, IC_(50)为1.37μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,为抗肿瘤药物的研究提供了新的思路.     

含1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以硫醇、硫脲、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑等为原料,通过两步反应合成了10个新的含1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物,并利用IR,~1H NMR,ESI-MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征.采用CCK-8法测试了目标产物对人体肝癌细胞SMMC-7721,乳腺癌细胞MCF-7和肺癌细胞A549等肿瘤细胞的增殖抑制活性.结果表明,对于不同的肿瘤细胞,大多数试验化合物显示了较好的增殖抑制活性,且其活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.尤其是正丙基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3b)和正丁基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3d),对SMMC-7721细胞显示了高效的增殖抑制效果,IC50值分别为1.68和1.93μmol/L.4-氯苄基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3i)对MCF-7细胞表现了显著的抗增殖活性(IC50值为1.78μmol/L),且对A549细胞展现了最好的抑制效果(IC50值为4.04μmol/L).     

In(OTf)3催化下水相合成2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(5-烷硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫甲基]-1,3,4-噻二唑类衍生物

以2-巯基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑为原料,经醚化、酰肼化、闭环、硫醚化四步反应合成了10个2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-5-[(5-烷硫基-1,3,4-噁二唑-2-基)硫甲基]- 1,3,4-噻二唑类衍生物。通过元素分析、IR、MS、1H NMR和 13C NMR对目标化合物进行了表征。采用In(OTf)3催化下40 oC水相合成目标化合物,具有反应条件温和、合成收率高、催化剂可循环使用等特点。