阿尔茨海默病相关的金属内稳态平衡调控研究

阿尔茨海默病(AD),俗称老年痴呆症,是一种老年神经退行性疾病,其病理特征为脑神经细胞间隙的老年斑(senile plaques,SP)、神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元数量减少和颗粒空泡变性。尽管AD的发病机理十分复杂,但是淀粉样多肽(Aβ)、淀粉样前体蛋白(APP)、金属硫蛋白-3(MT3)及其所参与调节的金属离子内稳态平衡与AD的发生发展有着密切的联系。过渡金属离子如铜和锌,在人体正常的生理过程中发挥着重要的作用,而在阿尔茨海默病患者的大脑内,金属内稳态失衡可能是阿尔茨海默病的主要诱因之一。金属内稳态的失衡会影响淀粉样多肽的聚集以及活性氧物种(ROS)的产生,进而产生细胞毒性;而金属硫蛋白-3(MT3)参与调节大脑金属稳态平衡,具有解聚淀粉样多肽,降低神经细胞毒性的作用。本文综述了大脑过渡金属铜、锌、铁稳态平衡及其调控机制有关的研究进展。     

液/固界面多肽分子组装精细结构的扫描隧道显微镜研究

介绍了与蛋白构象病相关的淀粉样多肽分子组装结构的研究进展.综述了在固体、溶液以及界面等不同状态下多肽分子组装结构的表征方法,对于扫描隧道显微技术(STM)在解析多肽分子界面组装结构方面的研究进展进行了重点评述,主要包括在液/固界面上的多肽分子组装结构的精细特征,界面诱导的多肽构象转变,调节分子、染料等与多肽组装结构的相互作用模式和位点识别等.     

阿尔茨海默病分子机理的离子通道假说

虽然有许多证据表明Aβ多肽在阿尔茨海默病的发病机理中起着重要作用,但是其毒理机制还未证实。离子通道假说认为聚集在病人脑斑中的Aβ通过形成离子通道来破坏或杀死神经细胞,通道的形成以及钙稳态的破坏是Aβ毒性的分子机制。本文综述Aβ多肽神经毒性的通道假说,重点介绍了铜、锌离子在阿尔茨海默病形成中所起的中心作用。     

Aβ40和hIAPP在溶液和表面的成核与交叉成核聚集行为（英文）

阿尔茨海默氏病(AD)和2型糖尿病(T2DM)是常见的由蛋白质错误折叠引起的疾病,作为与此二者相关的致病蛋白,淀粉样β蛋白(Aβ)和人胰岛淀粉样多肽(h IAPP)的交叉聚集行为暗示了AD和T2DM的相关性。然而,Aβ和h IAPP在体内的交叉聚集过程尚不明确。为了更好地模拟体内环境特征,即同时存在不同形式的淀粉样蛋白聚集体,且少量的聚集体附着在血管壁上会成为聚集过程的种子,本文以硫代黄素T荧光测定,原子力显微镜,圆二色光谱,石英晶体微天平以及MTT法作为研究手段,探究了Aβ和h IAPP在溶液和固体表面的成核与交叉成核聚集行为。结果表明,少量的Aβ40和h IAPP种子(单体浓度的1/50)即可显著改变异源聚集的聚集路径,形成具有不同形态且含有更多β-折叠结构的异源聚集体,导致更高的细胞毒性。溶液和固体表面上的结果均证明异源成核聚集效率低于同源聚集,且异源聚集的特征很大程度上取决于种子类型。此外,不同于溶液中所得结果,h IAPP种子在固体表面的交叉成核聚集效率显著高于Aβ40种子,证明了界面性质对交叉聚集过程的影响。这些结论对于理解淀粉样蛋白交叉聚集过程具有重要意义。     

人工调控细胞表面受体聚集状态及功能

从利用物理刺激和生物大分子诱导两个方面综述了人工调控细胞表面受体聚集状态的策略. 前者是利用相应的纳米材料在光、 磁场、 温度等物理刺激作用下实现人工调控受体聚集; 后者则利用包括蛋白/多肽类分子、 核酸在内的生物分子的自组装对其靶向识别的受体进行人工调控. 系统介绍了相关研究领域取得的最新进展, 并阐述和展望了该领域现存的挑战和发展方向.     

Aβ40和hIAPP在溶液和表面的成核与交叉成核聚集行为

阿尔茨海默氏病(AD)和2型糖尿病(T2DM)是常见的由蛋白质错误折叠引起的疾病，作为与此二者相关的致病蛋白，淀粉样β蛋白(Aβ)和人胰岛淀粉样多肽(hIAPP)的交叉聚集行为暗示了AD和T2DM的相关性。然而，Aβ和hIAPP在体内的交叉聚集过程尚不明确。为了更好地模拟体内环境特征，即同时存在不同形式的淀粉样蛋白聚集体，且少量的聚集体附着在血管壁上会成为聚集过程的种子，本文以硫代黄素T荧光测定，原子力显微镜，圆二色光谱，石英晶体微天平以及MTT法作为研究手段，探究了Aβ和hIAPP在溶液和固体表面的成核与交叉成核聚集行为。结果表明，少量的Aβ40和hIAPP种子(单体浓度的1/50)即可显著改变异源聚集的聚集路径，形成具有不同形态且含有更多β-折叠结构的异源聚集体，导致更高的细胞毒性。溶液和固体表面上的结果均证明异源成核聚集效率低于同源聚集，且异源聚集的特征很大程度上取决于种子类型。此外，不同于溶液中所得结果，hIAPP种子在固体表面的交叉成核聚集效率显著高于Aβ40种子，证明了界面性质对交叉聚集过程的影响。这些结论对于理解淀粉样蛋白交叉聚集过程具有重要意义。     

多肽超分子手性自组装与应用

多肽分子作为一类重要的生物手性小分子,能够通过分子自组装形成包括纳米螺旋、纳米管、手性凝胶等在内的有着独特生物效应和光学活性的手性纳米材料。这类材料具有易于功能化修饰的优点,在化学、生物、医药、材料科学等领域有着广泛应用,成功对多肽手性自组装结构进行精准多级调控,是进一步实现其功能化应用的基础。本文重点介绍了多肽分子氨基酸序列组成与构型等内部因素,以及溶液pH、溶剂、添加剂等外界因素对多肽分子手性自组装行为的影响,并归纳得出其关键作用机制;同时,还介绍了多肽手性自组装材料在手性催化、手性检测、模板合成、手性光学等领域的应用。     

纳米材料对生物凝聚态的调控

生物大分子的凝聚态及其动态变化过程涉及许多重要的生理及病理过程,如凝血现象与阿尔茨海默病。对上述生物凝聚态过程进行研究,发展对这些凝聚态过程的调控方法,进而发展相应的疾病诊断治疗新策略,具有非常重大的意义。纳米技术基于原子或分子组装可构建出新型的纳米功能器件或具有新颖生物效应的纳米材料,为解决生物医学领域的重大问题提供了强有力的研究手段。利用一系列的纳米材料可以发展对生物凝聚态的调控新方法,通过控制肿瘤血管凝血和制备纳米抗凝剂等实现对于凝血过程的调控,通过识别、结合、调控淀粉样蛋白及其聚集状态,实现阿尔茨海默病的诊断与治疗。对于生物凝聚态及其调控进行详细的研究,有望为开发新一代纳米药物提供新思路与新途径。     

软外延生长法构筑纳米粒子超晶格材料

由纳米粒子自下而上自组装而成、高度有序的纳米粒子超晶格材料是近年来兴起的一类新型材料.本文主要概述了软外延生长法构筑纳米粒子超晶格材料的概念及组装策略,结合近几年本课题组的相关研究工作,主要介绍了几种不同的基底材料,以及通过调控基底与纳米粒子之间的相互作用来构建纳米粒子超晶格材料.具体包括以纳米粒子超晶格、有机分子笼晶体以及超分子组装体等作为基底诱导纳米粒子软外延生长.通过软外延生长法可实现对纳米粒子超晶格维度(包括一维、二维以及三维)的有效调控.同时,阐明了纳米粒子与基底材料的弱键相互作用机制,该机制也成为构筑无机纳米粒子/有机分子有序组装体重要的物理化学基础.     

近红外光激发功能化上转换纳米颗粒用于解聚Aβ聚集体

阿尔兹海默症(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是记忆力减退、神志不清和各种认知障碍.β-淀粉样蛋白(Aβ)的自组装聚集是阿尔茨海默症患者大脑的主要特征之一,其加剧了AD患者的神经病变和认知障碍,因此抑制Aβ聚集是一种潜在的治疗AD的策略.光动力疗法是抑制Aβ聚集和解聚Aβ聚集体的有效方法.然而,大多数光敏剂为紫...     

3种改性小分子对不同Aβ42纤维结构稳定性的影响机制研究

淀粉样蛋白(Aβ)的错误聚集是阿尔茨海默症(AD)的关键病理诱发因素,主要通过Aβ的自聚集和金属离子诱导聚集两种方式实现.实验结果表明,食用樱桃红(ER)、丹参酮(TS)、氯碘喹啉(CQ)在不同程度上都能起到抑制淀粉样蛋白聚集的作用,但其作用机制大不相同.将ER,TS和CQ分子结构进行两两重组,获得3种新的活性分子,使其兼具金属螯合、旋转键及N-末端区域(NR)结合的复合优势.结果发现,改性分子对不同Aβ42聚集体的作用各异.有的改性小分子对纤维起到解聚集的效果,而有的则增加纤维的稳定性;有的小分子对一种纤维结构起到解聚集的效果,而对另一种则起到稳定的作用.并发现尽管小分子的负电基团与同带负电的Aβ纤维有很强的排斥作用,但其对某些构型依然有解聚集的效果.     

基于蛋白和多肽为模板的贵金属纳米簇合成研究

贵金属(Au, Ag, Pt等)纳米簇通常指的是由几个到约一百个原子组成的分子聚集体, 具有生物相容性好、超小尺寸(<2 nm)以及优异的物理化学性质, 尤其是能发出较强荧光等特点引起了人们的广泛关注. 目前多种贵金属纳米簇的合成方法已相继被报道, 且已应用于生物荧光成像、电化学发光、生物传感器以及细胞标记等多个领域. 本文共分为五部分, 首先重点介绍近几年兴起的以蛋白和多肽为模板来合成纳米簇的方法及优点, 并随后总结列举了文献中所采用的蛋白以及自主设计的多肽组分序列的类别, 随后探索了蛋白和多肽中的特定氨基酸与合成的贵金属纳米簇的荧光波长、量子产率、粒径之间的联系. 本文最后总结阐述了蛋白和多肽为模板成功合成贵金属纳米簇的先决条件并对其生物医学应用前景进行了展望.     

藻类光合天线系统的微观结构与整体功能

藻类天线系统广谱捕光、快速高效传能的特点使其成为自然界最理想的光合捕光系统．藻类天线系统内多种孤立色素蛋白聚集高分辨晶体结构测定使研究实现了微观水平,然而,藻类天线系统是多种藻胆蛋白和连接多肽有机组成的完整功能体,为建立局部微观结构和整体功能的联系,包括连接多肽在内的复合物研究将是突破点之一．藻类天线色素蛋白聚集体的脱辅基蛋白和连接多肽通过弱相互作用对色团光谱性质调制,实现了藻类天线系统由周边向核心“漏斗”式高效捕光和传能系统,因此,研究聚集体弱相互作用组装、脱辅基蛋白对色四光谱的微观调制是具有普遍意义的问题;同时对人工光能转换系统金色天线的设计和组装具有指导意义．无论是光合生物还是人工光能转换系统,天线系统和反应中心空间及能量优化匹配是实现高效光能利用的关键．生命系统在实现特定生物学功能时伴随的结构运动是普遍现象,这一现象的分子水平观察成为当前前沿性研究问题．藻类天线系统在类囊体膜上的运动性是近期观察到的事实,动态变化的机理、形态、驱动力、传能途径和方向以及生物学意义是有待深入探索的问题．     

超分子体系中自组装基元的相互作用与理论设计

超分子体系中最典型的应用之一即是合理选择自组装构筑基元并精确调控其相互作用的协同效果,进一步制备具有光、电、自修复等特征的功能材料.为了实现精确调控自组装基元之间相互作用的目标,需要在微观层次认识不同类型非共价键相互作用的本质,正确描述它们协同的效果,进一步协调考虑体系熵与焓的贡献,合理设计自组装构筑基元.本文主要介绍了在超分子弱相互作用的精确描述、计算机模拟中静电长程相互作用的正确处理、接枝聚合物纳米粒子结构的微观特征以及聚合物/纳米粒子复合物聚集结构的影响因素等方面的研究进展.     

固相合成法制备组氨酸-苯丙二肽分子及其自组装研究

本文以组装性能良好的苯丙氨酸二肽(FF)为母体分子,用组氨酸对其进行化学修饰,通过多肽固相合成法合成了组氨酸-苯丙二肽(HisFF)凝胶因子。合成的HisFF分子通过质谱、核磁氢谱和液相色谱等确定其精确结构和纯度。通过透射电镜和扫描电镜观察HisFF聚集体的形貌结构。HisFF分子在甲苯、氯仿和乙酸乙酯溶剂中形成的凝胶的强度不同,透射电镜实验结果表明纤维强度和聚集形态也影响其凝胶的强度。通过不同组装方法,HisFF可以在多种溶剂中组装成各种各样的纳米结构。例如,HisFF在丙酮、甲醇和乙酸乙酯溶剂中可组装成纳米颗粒、纳米管和螺旋状纳米纤维;HisFF先经六氟异丙醇溶解再通过溶剂稀释后,可得到不同直径的纳米纤维。     

利用水相合成的CdTe纳米晶构建超晶格结构研究--纳米晶聚集体的调控

用巯基丙酸作稳定剂,在水溶液中制备了CdTe纳米晶.通过加入Cd2+、聚丙烯酸(PAA)以及长期放置分别得到了CdTe纳米晶的聚集体,改变Cd2+浓度或PAA加入量可以调控聚集体的尺寸.过量的Cd2+加速了聚集体的形成,通过与纳米晶表面羧酸根的静电相互作用,Cd2+成为连接不同CdTe纳米晶的“桥梁”.PAA链上大量的羧基与CdTe纳米晶有较强的配位相互作用,可以诱导纳米晶聚集.新制CdTe纳米晶在长期放置时,表面的羧基与Cd2+的相互作用导致纳米晶逐渐聚集.在聚集过程中纳米晶表面结构得到改善,并引起荧光增强.这些结果表明通过控制各种聚集条件,可以得到不同尺寸的聚集体.     

侧链间氢键的协同效应对环状多肽自组装的影响

运用密度泛函(DFT)B3LYP方法和半经验分子轨道方法AM1对四种环状多肽[-(L-Asn-Ala)4-], [-(L-Asp-Ala)4-], [-(L-Gln-Ala)4-] 和[-(L-Glu-Ala)4-]的单体、平行和反平行二聚体到十聚体进行了理论研究. 结果表明, 四种环状多肽无论以平行还是以反平行的方式聚集, 聚集体中相邻两个环状多肽的侧链之间都能形成氢键. 侧链间氢键的相互作用使得这些环状多肽在组装过程中的结构和能量变化均表现出一定的协同效应, 这种协同效应加强了多肽纳米管的稳定性, 同时对聚集模式的选取起到了决定性作用.     

多肽分子自组装

源于自然界中广泛存在的蛋白质自组装现象,近年来多肽的自组装逐渐成为材料学和生物医学等领域的研究热点.通过合理调控多肽的分子结构以及改变外界的环境,多肽分子可以利用氢键、疏水性作用、π-π堆积作用等非共价键力自发或触发地自组装形成形态与结构特异的组装体.由于多肽自身具有良好的生物相容性和可控的降解性能,利用多肽自组装技术构建的各种功能性材料在药物控制释放、组织工程支架材料以及生物矿化等领域内有着巨大的应用前景.本文总结了近年来多肽自组装研究的进展,介绍了多肽自组装技术常见的几种结构模型,概括了多肽自组装的机理,并进一步阐述多肽自组装形成的组装体形态及其在材料学和生物医学等领域里的应用.     

基于多肽自组装的人工金属酶

模拟酶,又称人工酶,是在分子水平上模拟天然酶活性部位的形状、大小及其微环境等结构特征的分子或分子聚集体。随着纳米科学和超分子技术的发展,构筑具有生物催化活性的超分子模拟酶已经成为科学研究和应用开发领域的热点。肽组装金属酶是以多肽分子为基本单元,在非共价作用力协同作用下形成的超分子组装体。相比其他功能性材料,肽人工金属酶的结构及生物化学性质更接近天然酶,其分子本身更利于修饰改造,且生物相容性和功能性较好,使其在模拟酶方面具有独特优势。本文总结了近年来通过多肽自组装构建人工金属酶的研究进展,重点综述了多肽组装模式、组装体微观结构、超分子结构、金属活性中心微环境以及pH值对模拟酶催化活性的影响。增加自组装微结构的稳定性、增加催化活性以及扩大由人工酶催化的反应类型是肽人工金属酶研究中的主要挑战。构筑更加稳定的肽自组装纳米结构及更加精确的活性中心以模拟天然酶的结构和活性中心是正确的策略。     

光化学在自组装结构调控与探测中的应用

利用光照引发的光化学变化,作为一种通过宏观手段向微观系统提供能量和外加刺激的理想手段,在分子自组装研究中起到了重要的作用.通过光化学变化可以实现对分子自组装结构从分子结构到微观结构,再到宏观性质的多层级调控.反之,通过其他手段调节聚集体的组装结构和分子排列,也可以控制改变聚集体的发光情况.此外,分子荧光探针为认识纳米尺度的分子自组装结构的微观环境提供了有力的支持,是研究自组装结构中不可取代的重要表征手段.本文就光化学手段对分子自组装结构的调控与探测,以及自组装结构对发光分子的光学性质的影响等方面进行了介绍.