三环类环氧合酶抑制剂的三维定量构效关系研究

对30个三环类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构,先后用MMFF94分子力学方法进行结构初步优化以及用PM5半经验量子化学方法作全优化,荷载MOPAC电荷,并以该类化合物共同的三环结构为中心进行分子叠合。利用比较分子力场分析方法(CoMFA)和自组织分子力场分析方法(SOMFA)分别建立了该类化合物的三维定量构效关系。结果表明这2种分子力场分析方法建立的模型都可以解释已有的构效关系,并对同类化合物的预测能力较好,特别是比较分子力场分析方法(CoMFA)。     

环氧合酶-2的表达与槲皮素保护作用的研究

为探讨环氧合酶-2(COX-2)的蛋白表达与槲皮素对镉致急性肾损伤保护作用的机制,采用雄性Wistar大鼠随机分成对照组、镉组、治疗(高、中、低剂量)组.测定血尿素氮、尿N-乙酰β-氨基葡萄糖苷酶、尿γ-L-谷氨酰转肽酶、尿蛋白含量评价肾损伤程度,对肾组织进行病理学研究及western-blot检测,观察肾脏COX-2的蛋白表达.结果表明,镉组与对照组相比肾损伤指标明显增高,槲皮素治疗组与镉组相比肾损伤指标降低;电镜下槲皮素治疗组均较镉组肾小管损伤得到不同程度的改善;镉组与对照组相比COX-2蛋白表达明显增加,治疗组与镉组相比COX-2蛋白的表达均降低.提示槲皮素对镉致急性肾损伤的治疗作用可能与槲皮素抑制了镉诱导的炎症反应有关.图2,表2,参9.     

1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂的CoMFA研究

 目的:应用比较分子力场法(CoMFA)研究一系列1,5-二芳基吡唑类对环氧合酶-1选择性抑制剂三维定量构效关系,为进一步药物设计提供理论依据.方法和结果:在研究的14个化合物中,用比较分子力场法得到1个CoMFA模型,交叉验证系数q²为0.818,具有较高的预测能力及合理性,非交叉验证模型相关系数r²为0.958,标准偏差为0.077,F为79.834;并依据模型设计,预测了几个具有较高活性的化合物.结论:此模型对设计和预测高活性的1,5-二芳基吡唑类环氧合酶-1选择性抑制剂有一定可靠性.     

环氧合酶-2单克隆抗体的制备和初步应用

以合成肽COX-2-KLH为完全抗原免疫BALB/c 小鼠,通过脾细胞与骨髓瘤细胞SP2/0融合的杂交瘤技术,筛选获得4株(1E10、3D6、5B11、6G4)稳定分泌抗COX-2单克隆抗体(McAb)的杂交瘤细胞株.采用ELISA的方法鉴定McAb效价、亚型及特异性.各株McAb均属IgG1 亚型,其中1E10腹水纯化后MCAb效价在1∶107以上,SDS-PAGE电泳为单一条带,与同源异构体蛋白不发生交叉反应.获得的McAb被成功应用于COX-2生物学研究中的免疫组织化学(IHC)和Western Blot试验中.本研究获得的单抗具有特异、高效的特点,为COX-2生物学相关研究提供理论依据.     

环氧合酶-2在大肠癌组织中的表达及临床意义的研究

目的探讨COX-2蛋白在大肠癌中的表达与肿瘤发生发展和转移的关系.方法应用免疫组化SP法检测COX-2蛋白在66例大肠癌及22例正常大肠组织的表达情况.结果COX-2蛋白在66例大肠癌组织中高表达(56/66),阳性表达率84.8%,与正常大肠组织相比差异有显著性(P<0.01);COX-2蛋白的表达与肿瘤组织的浸润深度显著相关(P<0.05);与Dukes分期呈正相关(P<0.05);淋巴结有转移组与无转移组差异有显著性(P<0.05).结论COX-2在大肠癌的发生、发展及浸润、转移过程中发挥着重要作用,可望成为预测大肠癌恶性潜能的临床指标之一.     

5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑的合成及其对环氧合酶-2的抑制活性

5-苄基-4-叔丁基-2-氨基噻唑与芳香醛缩合制备了11 种5-苄基-4-叔丁基-2-苄亚氨基噻唑.结构经1H NMR和元素分析确证, 并用单晶 X-射线衍射测定了化合物Ⅰc的晶体结构.化合物Ⅰc晶体属单斜晶系, 空间群为 P21/n,晶胞参数为:a= 1.437 53(11) nm,b= 0.986 65(8) nm,c=1.465 65(12) nm,β=114.256 0(10)°;Z＝4,V＝1.895 3(3) nm3, Dc＝1.349 g/cm3, F(000)＝808, R1＝0.050 7, wR2＝0.116 3,S＝1.03.体外筛选结果表明,化合物Ⅰb, Ⅰk 在10 μmol/L 浓度下对COX-2的抑制率超过50%.     

新型1,5-二芳基咪唑类制剂的分子对接研究

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化,将这些优化结构与COX-2的活性位点进行了分子对接。对接研究表明：活性1,5－二芳基咪唑类COX-2抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构,对接自由能与抑制剂活性有较好的相关性。     

光系统（Ⅱ）抑制剂三维构效关系的研究

采用比较分子场方法（CoMFA)对顺式氰基丙烯酸酯化合物进行了三维构效关系的研究,获得了具有较强预测能力的四点药效团模型。距离空间图显示四点为苯环中心（疏水中心*）、羰基氧（O^**）和碳（C^#)原子以及乙氧基的氧原子（O^##）。原子间的距离为：*-**0.3687nm,*-#0.3656nm,##-**0.3950nm,##-#0.3950.nm。文中讨论了药效团模型的非惟一性。     

家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型构建

选取具有较高体外抑制活性且结构差异较大的四类GABA受体抑制剂作为化合物集,利用Catalyst软件,经分子结构搭建、构象分析、药效团识别,构建出了家蝇GABA受体抑制剂的药效团模型.经分析、筛选得到含有一个芳环中心、一个脂肪性疏水中心和两个氢键受体的具有较好预测能力(RMS=0.766449,Correl=0.905422,Weight=1.87642,Config=13.7434)的药效团模型.该模型的构建对揭示配体与GABA受体作用的药效模式及设计新型GABA受体抑制剂具有重要指导意义.     

基于分子对接及药效团模型的木姜子属木脂素类化合物5-LOX抑制剂筛选研究(Ⅰ)

脂氧合酶-5(5-LOX)是炎症反应中的关键酶之一,其中目前以其作为炎症治疗靶点的上市药物大多有肝毒性、半衰期短等不足之处,因此新型的5-LOX抑制剂的开发十分有必要性.?在前期研究基础上,发现传统药物资源木姜子属植物中的木脂素类化合物可能具有一定的抗炎活性,于是进一步采用分子对接与药效团模型的虚拟筛选方式,对其进行研...     

新型1,5-二芳基咪唑类选择性COX-2抑制剂的抗炎构效关系

采用PM5半经验量子化学方法对29个新型1,5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂的结构进行了全优化，从数据库搜寻或计算了它们的430种结构参数，利用遗传算法和逐步回归方法，建立了经典结构-活性关系(2D-QSAR)。抑制剂结构优化表明活性1，5-二芳基咪唑类选择性环氧合酶(COX-2)抑制剂具有类似塞来昔布等三环类环氧合酶-2选择性抑制剂的立体结构，但构效关系研究则表明该类抑制剂具有不同于塞来昔布等传统COX-2选择性抑制剂的新型构效关系。     

COX-2/DHODH双重抑制剂存在可行性的初步对接虚拟筛选研究

首次开展了探索环氧合酶-2(COX-2)和二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)双重抑制剂存在的可行性研究工作。通过自建COX-2抑制剂数据库,采用虚拟筛选方法,以DHODH的晶体结构为靶标,对建的COX-2抑制剂数据库进行对接虚拟筛选,筛选出多个对DHODH可能有抑制作用并且具有COX-抑制活性的分子。研究表明,现有数据库中的25000系列、7000系列、26000系列以及33000系列的抑制剂最有可能成为DHODH和COX-2的双抑制剂,特别是其中的2500、7004和7006这三个抑制剂,具有进一步实验研究的价值。     

COX-2靶向的近红外分子影像探针用于炎症和肿瘤的监测

环氧化酶-2（Cyclooxygenase-2,COX-2）是一种在炎症和肿瘤部位高表达的蛋白酶,因此能够用作分子影像学炎症和肿瘤监测的靶标.本文基于COX-2的小分子抑制剂（塞来昔布,Celecoxib）和水溶性近红外染料染料（ICG-Der-02,MPA）的COX-2靶向近红外探针（CMP）,通过分子对接、动力学模拟和蛋白抑制实验验证了其对COX-2蛋白的结合能力.在细胞水平,CMP选择性积累在COX-2阳性细胞的细胞质中.动物炎症和肿瘤模型的荧光成像证实,CMP可以结合局部内源性COX-2并且表现出强烈的荧光.在此基础上,通过用塞来昔布预注射阻断COX-2活性位点可显着降低荧光,进一步证明了CMP的靶向特异性.因此,探针CMP具备优异的近红外光学成像能力和深层组织穿透,能够特异性地靶向COX-2高表达的炎症和肝癌移植瘤部位,具备炎症与肿瘤活体监测的应用前景.     

6-(1-萘甲基)取代S-DABO类逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究

以活性化合物15为例,采用分子对接的方法模拟了化合物与HIV-1逆转录酶的作用,从而探讨了系列6-萘甲基取代S-DABO类化合物的作用机制.并基于分子对接后的活性构象,应用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)法对该类化合物的三维定量构效关系进行了研究,建立了有较好预测能力3D-QSAR模型,为该类化合物进一步的结构优化提供理论指导.     

米非司酮对大鼠在位及异位子宫内膜COX-2表达的影响

目的:探讨米非司酮对大鼠在位及异位子宫内膜环氧合酶-2(COX-2)表达的影响。方法:子宫内膜异位症(endom etriosis,EMS)大鼠随机分为正常对照组、低剂量和高剂量米非司酮组,灌胃4周后,分别取子宫内膜组织用免疫组化法测COX-2的表达。结果:1)不同实验组间在位内膜COX-2的表达强度均有明显差异,米非司酮高剂量组低于低剂量组(P<0.01)和对照组(P<0.01),低剂量组在位内膜COX-2的表达强度也明显低于正常对照组(P<0.01)。2)米非司酮高剂量组异位内膜COX-2的表达强度低于正常对照组(P<0.01)和低剂量组(P<0.01),而低剂量组异位内膜COX-2的表达强度和对照组比较差异无显著性。3)米非司酮高剂量、低剂量组异位内膜COX-2的表达强度均明显高于在位内膜(P<0.01),而对照组在位、异位内膜COX-2的表达强度差别无显著性。结论:米非司酮治疗EMS可能与降低COX-2的表达有关。     

绿原酸对脂多糖致炎症小鼠体内体外COX-2的影响

探讨绿原酸对脂多糖致炎症小鼠体内体外COX-2蛋白表达的影响.脂多糖滴鼻造模建立小鼠急性肺损伤模型,脂多糖诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7建立细胞炎症反应模型,应用Weston blot法,检测小鼠肺组织内以及RAW264.7巨噬细胞中COX-2的蛋白表达.绿原酸在小鼠体内体外均能有效降低脂多糖诱导的COX-2的蛋白表达,并能促进COX-2蛋白的降解.降低脂多糖诱导的COX-2的蛋白水平是绿原酸抗炎的机制之一.     

一类新型罗非昔布开环衍生物抗炎构效关系

用PM3半经验量化方法优化了一类新型罗非昔布(RC)开环衍生物与RC的几何构型;对其中11个化合物搜寻和计算了它们的结构参数,采用多元逐步回归分析方法,建立了经典结构活性关系(2D-QSAR);并用SOM-FA2软件分析了全部化合物的3D-QSAR关系。结构优化表明活性RC开环衍生物具有类似RC的立体结构,构效关系研究也表明该类新型RC开环衍生物具有其它环氧合酶选择性抑制剂相似的构效关系。     

子宫内膜癌组织中COX-2、iNOS的表达

采用免疫组化EnVision法,测定了55例子宫内膜癌、24例不典型增生子宫内膜及20例正常子宫内膜中COX-2i、NOS蛋白的表达情况,探讨COX-2i、NOS蛋白在子宫内膜癌组织中的表达及子宫内膜癌发生和进展的关系。结果显示：1）COX-2蛋白在子宫内膜癌中的表达明显高于正常子宫内膜及不典型增生子宫内膜中的表达（P〈0.05）,与子宫内膜癌肌层浸润程度及淋巴结转移无相关。2）iNOS蛋白在子宫内膜癌中的表达明显高于正常子宫内膜及不典型增生子宫内膜中的表达（P〈0.05）,且与子宫内膜癌肌层浸润程度显著相关。这表明,子宫内膜癌患者COX-2和iNOS的表达水平明显上调,其表达与子宫内膜癌的发生发展有关。     

蝙蝠葛酚性碱对胃癌细胞SGC-7901 COX-2表达的影响

为探讨蝙蝠葛酚性碱(PAMD)抗胃癌的作用机理,通过实时定量PCR观察PAMD对胃癌细胞株SGC-7901 COX-2 mRNA表达的影响.结果表明,PAMD各剂量组均能下调COX-2 mRNA的表达,其中PAMD(20)剂量组下调COX-2的作用有统计学差异,且优于阳性对照组.PAMD抗胃癌的作用机理可能与其抑制COX-2基因表达有关.