基于HER_2受体的新型喹唑啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以取代4-[(4-硝基苯氧基)亚甲基]哌啶为原料,经还原、取代、suzuki和加成4步反应合成了6个新型的喹唑啉衍生物(5a~5f),其结构经1H NMR和ESI-MS表征。用MTT法考察了5a~5f对人脐静脉内皮细胞(HUVEC),人肺癌细胞(A-549),乳腺癌细胞(MCF-7)和人早幼粒白血病细胞(HL-60)的体外活性抑制活性。结果表明:环丙基【4-【【4-【【6-【5-{[(2-甲磺酰基乙基)氨基]甲基}呋喃-2-基】喹唑啉-4-基】氨基】苯氧基】甲基】哌啶-1-基】甲基酮(5b)抑制活性最好,其IC50分别为0.55μg·m L-1,0.18μg·m L-1,0.27μg·m L-1和5.24μg·m L-1,优于阳性对照药拉帕替尼。     

7-O-羧烷基化白杨素衍生物的合成及其抗癌活性

以白杨素(1)为起始原料,与溴代羧酸乙酯经取代反应制得中间体7-O-乙氧羰基烷基白杨素(3a~3d);3a~3d经水解反应合成了7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(4a~4d),其中4b~4d为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。初步的体外抗癌活性实验结果表明,3和4对人肝癌细胞Hep G2和人胃癌细胞MGC-803具有一定的抗癌活性,且大多数化合物的抗癌活性比母体化合物1强,其中6-(5-羟基-2-苯基-4H-苯并吡喃酮-7-氧)己酸(4d,IC504.04μmol·L-1)对MGC-803细胞的活性抑制作用强于阳性药物DDP(IC504.40μmol·L-1)。     

新型含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以糠醛和醇[薄荷醇(3a),冰片(3d)和甲醇(3g)]为原料,经3步反应制得中间体5-取代基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮(5a,5d和5g);在无溶剂和无催化剂的条件下,5,仲胺和CS2通过"一锅法"快速合成了一系列新型的含氨基二硫代甲酸酯的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a~7j),其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。运用MTT法测定了5-(S)-5-(l-孟氧基)-3-溴-4-(N-甲基-N'-苄基氨基二硫代甲酸)-2(5H)-呋喃酮(7c)抑制Hela人宫颈癌细胞增殖的体外活性。结果表明,7c具有较好的抑制活性,其IC50为0.14μM。     

新型芳醛并苯甲酰腙类化合物的合成及其抗结核活性

以2-氨基-5-取代苯甲酸甲酯或2-氨基-5-哌啶基苯磺酰胺为起始原料,经酰化、胺基化、肼解和缩合反应合成了10个新型的芳醛并苯甲酰腙类化合物(8a~8i或Ⅳ),其结构经1H NMR和ESI-MS表征。初步研究了8a~8i和Ⅳ的抗结核活性。结果表明:8c对结核分枝杆菌H37Rv和草分枝杆菌1180的MIC分别为9μg·m L-1和11μg·m L-1,与阳性对照药异烟肼(7μg·m L-1和8μg·m L-1)和利福平(8μg·m L-1和10μg·m L-1)的抑制活性相当。     

5-[4-羟(氨)基苄基]-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮磺酸酯(酰胺)的合成及其生物活性

以5-(4-羟基/氨基苄基)-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮为原料,在三乙胺作傅酸剂的条件下与取代磺酰氯反应,得到28个新的5-(4-羟基/氨基苄基)-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮苯磺酸酯/酰胺类化合物,它们的化学结构经1H NMR,MS和元素分析确证.初步生测结果表明:在100μg/mL浓度下,部分目标化合物均对供试植物病原菌和油菜显现出一定的抑制活性,如5-(4-氨基苄基)-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮对碘苯磺酰胺(4d)对黄瓜灰霉病菌抑制率为80.7%,5-(4-羟基苄基)-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮邻甲基苯磺酸酯(3n)和5-(4-氨基苄基)-2-硫代-2,4-咪唑啉二酮-2,4-二氯苯磺酰胺(4m)对油菜的生长抑制率分别为87.4%和81.5%.     

计算机辅助设计的新型胰蛋白酶抑制剂的合成及其抑制活性

以6-氰基-2-萘酚为原料,经两步反应制得6-羟基-2-萘甲脒甲磺酸盐(2)。利用分子对接法辅助设计,2分别与芳酸(1a~1h)反应,合成了8个萘甲脒蛋白酶抑制剂(3a~3h);硝基化合物(4)经还原反应合成了1个嘧啶胰蛋白酶抑制剂(3i)。以邻胺基苯酚为原料,经两步反应合成了1个嘧啶胰蛋白酶抑制剂(3j)。3b~3f为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR和HR-ESI-MS表征。体外活性测试表明:6-甲脒基-2-萘酚4-(4-氨基丁酰胺)苯甲酸酯(3e)对胰蛋白酶有较好的抑制活性,其IC50为0.352μg·m L-1,优于奈莫司他(IC500.451μg·m L-1)。     

新型3-氧-3-芳基-2-芳基腙-丙腈衍生物的合成及其抗癌活性

以取代苯甲酸、乙腈和取代苯胺为原料,经4步反应合成了31个3-氧-3-芳基-2-芳基腙-丙腈衍生物(5a~5z和5Ⅰ~5Ⅴ),其中5a~5z为新化合物,其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。以STAT3抑制剂姜黄素和Stattic为对照,测试了5对人肝癌细胞、人前列腺癌细胞、人乳腺癌细胞(三株STAT3相关细胞)及小鼠胚胎细胞(STAT3低表达细胞)的抑制活性。结果表明:3-氧-3-(4'-氯苯基)-2-(4″-乙酰苯腙)-丙腈(5e)对受试细胞均有较好的抑制活性,IC50分别为6.01μmol·L-1,7.10μmol·L-1,9.00μmol·L-1和9.89μmol·L-1。     

新型2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的合成与生物活性

将自行合成的重要中间体2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑(2)和2-氯硒基苯甲酰氯(6)反应,合成出了16个新颖的含苯并异硒唑酮结构的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物7a~7p,利用IR,1H NMR和元素分析对目标产物进行了结构表征.评价了目标化合物的生物活性.实验结果表明,部分化合物具有抑制细胞分裂周期25 B磷酸酯酶(Cdc25B)的活性(IC50=1.67~6.66μmol·L-1).所有化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)均有抑制活性(IC50=0.73~4.50μmol·L-1),并且部分化合物的抑制活性高于阳性对照药物齐墩果酸(IC50=1.90μmol·L-1).化合物7k对人结肠癌(HCT-8)细胞具有体外抗肿瘤活性(IC50=12.54μmol·L-1).部分化合物对羟自由基(HO·)和超氧阴离子(O·-2)具有中等的清除能力,但对DPPH·均无清除能力.     

新型5-甲基-1,2,4-三唑-3-硫酮类化合物的合成及抗菌活性研究

利用生物活性叠加原理,以4-氨基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-硫酮为原料,设计合成了15个未见报道的化合物2-N-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-N-取代苯基亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑(2a～2e),4-N-取代苄基氨基-5-甲基-1,2,4-三唑(3a～3e)和2-N-2′,3′,4′,6′-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基-4-N-取代苄基氨基-5-甲基-1,2,4-三唑(4a～4e).其结构经IR,1H NMR,13C NMR和元素分析确认.生物活性测试表明,所有化合物均表现出一定的抑菌活性,尤其是化合物4b对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为8μg/mL,明显优于市售抗菌药物氟康唑,表现出较强的抗细菌活性;同时,与三氯生相比,所有化合物对白色念珠菌的最小抑菌浓度(MIC)均小于或等于32μg/mL,亦表现出较好的抗真菌活性.     

含1-[4-二(4-氟苯)甲基]哌嗪及1,2,3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯的合成及抗肿瘤活性研究

以1-[二(4-氟苯)甲基]哌嗪、苄溴、二硫化碳及溴丙炔为原料,应用5 mol%的Cu I为催化剂,DMF-H2O(V∶V=1∶1)为溶剂,在70℃反应4 h以34%~65%的收率制得了16个含有1-[4-二(4-氟苯)甲基哌嗪及1,2,3-三唑官能团的二硫代氨基甲酸酯衍生物.合成的16个目标化合物通过熔点测定和质谱、红外光谱、元素分析及核磁共振氢谱分析对其结构进行确证.经体外抗肿瘤活性测试表明,在20μg/m L的浓度下,有14个化合物对CDC25B具有较好的抑制活性,其抑制率高达97.96%,IC_(50)高达11.55μg/m L.在40μmol·L-1的浓度下,6个二硫代氨基甲酸酯化合物对白血病HL-60细胞生长的抑制率和IC_(50)分别可高达99.99%和12.11μg/m L,对肺癌A-549肿瘤细胞生长的抑制率和IC_(50)分别可高达93.91%和22.45μg/m L.