新型1-(四氢呋喃-2-基)-3-[(O,O-二烷基)膦酰基甲氧羰基甲基]-5-氟尿嘧啶的合成

5-氟尿嘧啶(5-FU)是抗代谢类抗癌药,但由于其脂溶性小,选择性较差,毒副作用较大,限制了它的广泛使用.为了提高其疗效,降低毒副作用,人们向5-FU分子内引入亲脂性基团,合成了前药替加氟[1-(四氢呋喃-2-基)-5-氟尿嘧啶]和HCFU(1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶).有机磷化合物是一类生命过程中极其重要的物质,生命体内进行的各种变化甚至在生命过程中,都必须有磷化合物的参与,甚至起调控作用.采用含磷物质对5-氟尿嘧啶类药物进行改性已有不少文献报道,主要有羟基膦酸、氨基膦酸和含磷肽等.本文将α-羟基膦酸酯引入至5-氟尿嘧啶的N3,合成了一系列目标化合物,合成路线如下:     

具有抗癌活性氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成

氟尿嘧啶(5-FU,1)及其一些衍生物(如FT和HCFU等)是临床上广泛使用的抗代谢类抗癌药物,但它们均具有较大的毒副作用.近年来的研究发现,一些稳定的氮氧自由基能迅速穿越细胞膜和血-脑屏障,将其作为载体与某些已知抗癌药物相连接,能显著提高药物对癌细胞的选择性~[1～5],同时也为借助电子自旋共振技术研究药物的作用机理和代谢提供了一种新手段~[4,5].为了寻找新一代高效低毒的抗癌药物和探讨氮氧自由基在标记药物中的作用机制,我们设计合成了一系列1-取代及1,3-二取代的氟尿嘧啶自旋标记衍生物2a～6b.合成路线如下:     

可见光诱导α-氨基酸衍生物脱羧偶联反应研究进展

氨基酸是一类来源丰富、廉价易得并且绿色环保的生物质原料,可用于合成高附加值生物活性分子、药物和功能材料等,还可作为有机催化剂或金属配体用于不对称合成转化.可见光是绿色清洁的可再生资源,具有丰富易得、环境友好和应用潜力巨大等优点,其催化的反应条件温和且化学选择性好.利用可见光催化α-氨基酸衍生物脱羧偶联构建种类丰富的含氮化合物是一种极具吸引人的合成策略.综述了近年来光催化α-氨基酸衍生物脱羧偶联反应的研究进展.     

5-氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

将4种稳定氮氧自由基引入5-氟尿嘧啶,合成了10个新的5-氟尿嘧啶(Fu)自旋标记衍生物2a-8.经元素分析、IR、UV、MS和ESR确定了其组成和结构.化合物对KB、HCT-8和A 2780细胞毒性实验结果表明,化合物2a和3a的抗癌活性高于5-Fu,与HCFU的活性相当.     

β-榄香烯含S, Se糖苷衍生物的设计合成

以β-榄香烯(1)为先导化合物, 经由其13位氯代物(2), 依据生物电子等排原理将具有相似共价半径的杂原子S和Se分别引入到β-榄香烯的骨架中, 得到一对相应的类似物3和6; 进而通过多种方法与系列糖供体对接, 立体选择性地合成了相应的乙酰化1,2-反式糖苷类衍生物11a~11c和12a~12c, 经水解脱去保护基团, 得到目标产物β-榄香烯含S糖苷13a~13c及其类似物β-榄香烯含Se糖苷14a~14c. 目标化合物的结构经IR, 1H NMR, 13C NMR, 77Se NMR, HRMS等方法确证.     

高分子药物研究Ⅸ.1,3-二羟烷基-5-氟尿嘧啶与二氯磷酸酯缩聚物的合成

<正> 核酸的抗代谢物是研究正常细胞和肿瘤细胞代谢、发展新的抗肿瘤药物的极好来源。近年来合成含核酸碱基、核酸碱基衍生物的聚合物引起了人们的极大兴趣。在这些聚合物中,核酸碱基及其衍生物均以侧基支载在聚合物上。我们将5-氟尿嘧啶引入不同化学结构的高分子主链上,合成了一系列高分子抗癌药物,经动物试验和一期临床观察     

四氢异喹啉阿司匹林衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

运用药物分子片段原理及拼合原理,设计了四氢异喹啉阿司匹林衍生物。以取代苯甲酸、3,4-二甲氧基苯乙胺或胡椒乙胺为原料,通过酰胺化反应、Bischler-Napieralski反应和亲核取代反应等步骤,合成了12个全新的四氢异喹啉阿司匹林衍生物。以5-氟尿嘧啶为阳性对照药,采用SRB法对所合成化合物进行抗肿瘤活性初步筛选。结果显示：所合成化合物对A549、MCF-7、HepG2肿瘤细胞具有一定的抑制作用,且除化合物8k外,其余化合物对A549肿瘤细胞的抑制活性均比阳性对照5-氟尿嘧啶强。     

新型β-希夫碱衍生化β-环糊精键合硅胶手性固定相的合成与色谱性能研究

环糊精及其衍生物在手性分离、模拟酶及手性催化剂药物转运等方面都有一定的应用[1～3].设计并合成新型的环糊精衍生物并扩大其应用范围是非常必要的[4,5].近年来,手性希夫碱作为配体已在不对称催化反应中有很好的应用[6].我们将手性希夫碱配体中的刚性CN片断引入到环糊精中制成键合固定相,并通过增加键合固定相与被分离物质间的电荷转移、偶极-偶极及氢键作用,试图改变β-环糊精键合固定相的分离选择性.本文报道了苯亚胺环糊精固定相(BCDs)和异丙亚胺环糊精固定相(YBCDs)的合成方法,探讨了其对DL-氨基酸对映体的分离能力以及流动相的…     

氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成与抗肿瘤活性

稳定氮氧自由基作为某些抗癌药物的载体,不仅能提高药物对癌细胞的选择性,而且为借助电子自旋共振(ESR)技术研究药物的作用机理和代谢提供了一种新手段。在前文中,我们报道了几种5-氟尿嘧啶的自旋标记衍生物。作为这一工作的继续,本文报道一系列新的氟尿嘧啶自旋标记衍生物10_(a—c)、11_(a—c)和12_(a—c)的合成及其抗肿瘤活性的研究。     

含连三唑基均三唑、噻二唑、噁二唑类衍生物的电喷雾离子化质谱法测定

许多含三唑环和1,3,4-噻二唑环的化合物具有广谱和生物活性.如抗微生物、杀真菌、驱虫、止痛和消炎等作用,同时各种1,2,4-三唑和1,3,4-噁二唑衍生物也具有杀菌、抗微生物、植物生长调节等活性,从而引起化学家们对这几类化合物的广泛兴趣,并进行深入研究.最近,研究表明,将1,2,3-三唑引入某些活性分子可明显增强其药性.因而,对于1,2,3-三唑衍生物的合成及活性研究已成为唑类化合物研究的新热点.鉴于不同活性位点在同一分子中聚集,能明显改善化合物的生物活性这一特征,将2-苯基-1,2,3-三唑基引入到上述几类杂环体系中合成了一系列新的含连三唑基的1,3,4-噻二唑、1,3,4-噁二唑类衍生物,以期实现生物活性的叠加.     

新的4＇-去甲表鬼臼衍生物的合成及其抗癌活性

根据鬼臼毒衍生物和5-氟尿嘧啶的抗癌机理和构效关系,合成了7个新的4β-5-氟尿嘧啶取代4＇-去甲表鬼臼毒衍生物.在抑制金属基质蛋白酶I和胶原酶I活性测试中,化合物2.4和2.6的抑制活性比鬼臼乙叉甙(VP-16)和5-氟尿嘧啶(5-Fu)强3倍和5倍,在治疗癌细胞转移方面值得进一步探讨.     

N~1羟烷基-5-氟尿嘧啶和α-5-氟尿嘧啶-N~1-二羧酸的研究

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种广谱性的抗肿瘤药物,其主要缺点是脂溶性小,口服吸收困难,毒副作用较大。为此,多年来,对5-FU进行了大量的化学修饰工作。已成功用于临床的5-FU衍生物主要有呋喃啶(FT-207),双呋喃啶(Thf_2-5-FU)、氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)及卡莫氟(HCFU)等。在前文中,我们报道了1,3-二羟烷基-5-氟尿嘧啶和氨基酸短肽负载的5-氟尿嘧啶的合成及其抗肿瘤活性。     

2-氨基吡嗪衍生物在水相中的选择性氟化反应研究

2-氨基吡嗪衍生物广泛存在于天然产物、医药以及具有生物活性分子的结构中.目前含氟的氨基吡嗪化合物已在医药、农药等领域获得了应用.在活性分子中引入氟原子常常导致其化学、物理以及生物活性方面的变化,所以氨基吡嗪的氟化新方法的研究备受关注.事实上,吡嗪的氟化方法报道很少.常利用Balz-Schiemann反应将氟引入芳环,但该方法不适用吡嗪,因为Balz-Schiemann反应使用强酸,而吡嗪很容易在强酸中分解.报道了2-氨基吡嗪衍生物的氟化新方法,该方法具有反应条件温和、选择性好、收率较高等特点,并应用于B-Raf酶抑制剂类似物的合成.     

有机硒参与的硒环化反应研究进展

有机硒化物是一类重要的分子,在药物、农用化学品、有机材料以及催化等领域有着广泛的应用,在有机分子中引入硒原子在合成化学中具有重要意义.杂环化合物是构成多种生物活性分子的重要骨架,因此,合成含硒杂环衍生物的研究备受关注.分别描述了近年来快速发展的金属催化、电化学驱动、可见光驱动、有机分子催化以及其它类型的硒环化反应,并对...     

羰基α-位胺化反应研究进展

α-氨基羰基衍生物是一类重要分子骨架,存在于许多药物分子和天然产物分子中;同时,也是一类重要的有机合成中间体,用于合成许多重要的有机化合物分子.发展简单、高效的方法合成结构多样性的α-氨基羰基衍生物具有重要的研究意义.总结了近几十年来羰基α-位碳氢键的直接胺化反应,根据反应所经历的不同活化模式,对这类反应进行了分类总结,主要分为亲电胺化、氧化胺化、卤化物介导的胺化和电化学胺化四类反应.     

亮点介绍

手性路易斯碱催化的α-乙酰氧基-β-烯胺酯的不对称氢化硅烷化反应:光学活性α-羟基-β-氨基酸衍生物的合成Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,7304～7307光学活性的α-羟基-β-氨基酸片段广泛存在于天然产物以及生理活性物质中,是一类非常重要的化合物,其中最具代表性的就是紫杉醇侧链及其类似物.因此,光学活性α-羟基-β-氨基酸衍生物的合成引起了广泛而持久的兴趣,多年来众多研究小组发展了多种高效、高选择性的合成方法.最近,中国科学院成都有机化学研究所张晓梅等设计了一类α-乙酰氧基-β-烯胺酯底物1,并以新型路易斯碱催化剂2催化其不对称氢化硅烷化反应,以较高的对映选择     

克拉霉素酚性糖苷衍生物的合成

以克拉霉素为起始原料,经脱克拉定性糖、2′-OH选择性酰化和脱乙酰基反应得到2′-O-对羟基苯甲酰基-3-羟基-克拉霉素中间体,继续在相转移催化的条件下,通过酚羟基Koenigs-Knorr糖苷化反应,合成了克拉霉素2-氨基葡萄糖糖苷化衍生物、半乳糖苷化衍生物和葡萄糖苷化衍生物,总收率为50～60％.所有产物结构经NM...     

新的4’-去甲表鬼臼衍生物的合成及其抗癌活性

根据鬼臼毒衍生物和5-氟尿嘧啶的抗癌机理和构效关系,合成了7个新的4β- 5-氟尿嘧啶取代-4’-去甲表鬼鬼臼毒衍生物。在抑制金属基质蛋白酶I和胶原酶I 活性测试中,化合物2.4和2.6的抑制活性比鬼臼乙叉甙（VP-16）和5-氟尿嘧啶（ 5-Fu）强的3倍和5倍,在治疗癌细胞转移方面值得进一步探讨。     

神经氨酸酶与三羟基甲氧基黄酮衍生物相互作用的分子模拟

以5,7,4'-三羟基-8-甲氧基黄酮(MF)为先导物, 以现有的神经氨酸酶(NA)抑制剂类药物的结构特征为参考, 设计了一系列的三羟基甲氧基黄酮衍生物, 并运用分子对接与分子动力学相结合的方法进行了筛选及作用机制分析. 分子对接结果表明, 功能团(羧基及胍基/氮-乙酰氨基)的引入并未影响衍生物在酶活性腔中的结合位置, 衍生物的结构与相互作用能之间存在一定的联系. 将羧基和胍基作为替代基团引入到MF的C7及C5位上所得的新化合物(9)在所合成的衍生物中具有最好的结合能力(-1172.52 kJ/mol), 远远优于现有先导药物4-(氮-乙酰氨基)-5-胍基-3-(3-戊氧基)安息香酸(BA)和MF与NA的结合能力(-672.12和-347.44 kJ/mol). 进一步的作用机制分析发现, 在神经氨酸酶活性腔中, 化合物9的羧基和胍基的空间取向与现有药物中这两个基团的空间取向一致, 且化合物9与先导药物MF一样, 能与活性腔内保守残基Asp151和Glu227发生较强的相互作用. 因此可认为化合物9是一种具有应用潜质的新型神经氨酸酶抑制剂. 本研究结果为实验研究和设计抗流感药物提供了可行性思路.     

过渡金属催化的偶联反应在合成C-糖苷中的应用

C-糖苷是指糖苷键的环外氧原子被碳所取代的一类化合物的总称,其结构单元广泛存在于天然产物和药物分子中.与相应的O-糖苷和N-糖苷相比,C-糖苷具有更好的酶稳定性以及耐水解性能.由于其独特的化学结构和广泛的应用价值,其合成方法的研究已经成为当今糖化学领域的一个研究热点.主要对过渡金属催化的偶联反应构建C-糖苷的方法进行综述,试图归纳总结出不同合成方法的特点以及不足,为过渡金属催化C-糖苷的进一步合成研究提供帮助.