羟甲芬太尼对离体器官阿片受体亚型的选择性

受体结合试验已经提示羟甲芬太尼可能是μ受体激动剂。本文研究羟甲芬太尼对离体器官阿片受体的作用。羟甲芬太尼对豚鼠迴肠与小鼠输精管电刺激引起的收缩有很强的抑制作用,它们的IC_(50)分别为0.15nM与0.89nM。在豚鼠迴肠与小鼠输精管,羟甲芬太尼的抑制作用容易被纳洛酮(μ受体拮抗剂)和Mr.2266(μ受体和k受体拮抗剂)拮抗,表明该化合物选择性作用于豚鼠迴肠与小白鼠输精管μ受体。和μ激动剂(D-Ala~2,MePhe~4,Gly-ol~5)脑啡肽一样,羟甲芬太尼在大鼠输精管只呈现激动活性,没有拮抗作用。在兔输精管(含单一的k受体),羟甲芬太尼作用很弱,IC_(50)高达149nM,比豚鼠迴肠上的作用弱1000倍。这些结果进一步证明羟甲芬太尼是一个强效的选择性μ受体激动剂。     

抗羟甲芬太尼单克隆抗体和抗羟甲芬太尼独特型抗体的特性研究

本文采用羟甲芬太尼免疫的BALB/c小鼠脾脏细胞与小鼠骨髓瘤细胞NS-1融合,获得分泌抗羟甲芬太尼抗体的单克隆杂交瘤细胞株。该株细胞分泌的抗羟甲芬太尼单克隆抗体与羟甲芬太尼结合的亲合力为3.65±0.59×10~7 l/mol。羟甲芬太尼类似物3-甲基芬太尼、β-羟基芬太尼和芬太尼与抗羟甲芬太尼单克隆抗体有部分交叉反应,而DAGO,纳洛酮和双氢依托啡与抗羟甲芬太尼单克隆抗体无交叉反应。应用纯化的抗羟甲芬太尼单克隆抗体免疫家免,获得高滴度的兔抗羟甲芬太尼独特型抗体。抗羟甲芬太尼独特型抗体与抗羟甲芬太尼单克隆抗体结合反应有剂量关系,并呈可饱和性。抗羟甲芬太尼独特型抗体能竞争抑制抗羟甲芬太尼单克隆抗体与原始抗原羟甲芬太尼的结合反应。受体结合分析表明抗羟甲芬太尼独特型抗体能与放射性配体[~3H]羟甲芬太尼和[~3H]DAGO竞争结合大鼠脑匀浆膜蛋白上的阿片受体。在离体生物检定实验中抗羟甲芬太尼独特型抗体还具有类似羟甲芬太尼样作用,能呈剂量依赖地抑制电场刺激引起的小鼠输精管的收缩。以上结果提示抗羟甲芬太尼独特型抗体能与羟甲芬太尼竞争结合抗羟甲芬太尼单克隆抗体上的同一结合位点,具有羟甲芬太尼的内影像结构,并能与μ阿片受体结合,呈阿片受体激动剂样作用。     

OHMEFENTANYL——A NEW AGONIST FOR μ-OPIATE RECEPTOR

Ohmefentanyl (F 7302, N[1-(β-hydroxy-β-phenylethyt)-3-methyl-4-piperidyl]-N-phenylpropionamide) is a potent synthetic analgesic agent. The analgesic activity of ohmefentanyl in mice is 6300 times more potent than that of morphine. The potency of ohmefentanyl in competing with specific binding of ~3H-naloxone is reduced by Na~ (100 mM) and GTP(50μM), thus suggesting the agonist properties of this compound. Binding characteristics of ~3Hohmefentanyl with mice brain P_2 fraction are studied. An important saturable, specific and reversible binding is demonstrated. Scatchard analysis indicates the existence of two classes of binding sites (KD_1=0.32nM, KD_2=3.91nM). Various opiate drugs strongly inhibit the binding of ~3H-ohmefentanyl, but nonopiate drugs have negligible affinity. Comparison of the relative potencies of morphine, DSTLE(Tyr-D-Ser-Gly-Phe-Leu-Thr, a specific ligand for the δ-opiate receptor) and ohmefentanyl in competing with ~3H-dihydromorphine (μ) and ~3H[D-Ala~2, D-Leu~5]-enkephalin (     

气相色谱-质谱法和液相色谱-飞行时间质谱法定性分析疑似毒品中的2,5-二甲氧基芬太尼和 对甲氧基呋喃芬太尼

正近年来,新精神活性物质(如芬太尼等)层出不穷,对各国的毒品管制及公共健康造成了严重威胁[1]。芬太尼是上世纪60年代合成的苯基哌啶类衍生物,属于阿片受体激动剂[2],具有较强的麻醉镇痛作用,其镇痛效力是吗啡的80～100倍,在外科手术中有广泛应用[3]。通过对芬太尼结构进行修饰,可合成数十种芬太尼同系物[2,4-9]。芬太尼类物质对呼吸中枢的抑     

阿片受点不可逆部分激剂A-α-CAO的药理研究

A-α-CAO对小鼠(icv)具有弱而短暂的镇痛作用并能拮抗吗啡(Mor)镇痛效应3—4d。未见A-α-CAO有成瘾倾向。小鼠输精管(MVD)试验表明A-α-CAO为阿片受点部分激剂,Ke为9×10~(-9)mol/L。保温时间较长或剂量较大,其拮抗效应经多次冲洗仍然存在,激剂作用亦不能被纳洛酮(N_x)翻转。A-α-CAO对豚鼠回肠纵肌(GPI)呈完全激剂效应,IC_(50)为5.7×10~(-10)mol/L,冲洗不能除去此种作用,但可被N_x翻转。在大鼠输精管(RVD)和兔输精管(RbVD)上A-α-CAO呈抗剂效应,pA_2值分别为7.5和7.6,作用也不易被冲洗除去。A-α-CAO可抑制~3H-依托啡(~3H-Etor)与小鼠脑勻浆P_2制备的特异给合,IC_(50)为3.2×10~(-9)mol/L,冲洗6次后A-α-CAO对~3H-Etor高亲合力结合的抑制仍达96％。     

新型含硫羰基结构的Aspernigerin衍生物的合成及抑菌活性研究

基于天然产物Aspernigerin的结构特征,设计合成了一系列含有硫羰基结构的新型四氢喹啉类化合物.化合物结构均经过~1H NMR, ~(13)C NMR, HRMS确证,用X射线单晶衍射测定了(E)-3-(4-氟苯基)-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(5j)的晶体结构.并对目标化合物的抑菌活性进行了研究.离体真菌抑制活性结果表明,部分目标化合物显示出较好的生物活性,其中(E)-1-[4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-羰基)哌嗪-1-基]-3-(邻甲苯基)丙-2-烯-1-酮(5b)对苹果腐烂病菌的抑制活性(EC_(50)=3.04μg/mL)优于对照药剂氟酰胺(EC_(50)=9.16μg/mL),可作为二级先导进行进一步的优化研究.     

吗啡啉功能化酸性离子液体的合成、表征及其催化酯化性能

制备和表征了三种新型质子酸离子液体: 吗啡啉硫酸氢盐([Hnhm]HSO4)、4-甲基吗啡啉硫酸氢盐 ([Hnmm]HSO4)和SO3H-功能化的4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐([C3SO3Hnhm]HSO4). 以氯乙酸(CAA)和乙醇合成氯乙酸乙酯的酯化反应考察了它们的酸性和催化活性, 并与1-(3-磺酸基)丙基-3-甲基咪唑硫酸氢盐、1-(3-磺丙基)吡啶硫酸氢盐、1-(3-磺丙基)-2-吡咯烷酮硫酸氢盐等三种具有不同氮杂环的SO3H-功能化酸性离子液体以及浓硫酸相对照. 结果表明, 上述SO3H-功能化离子液体对酯化反应的催化性能比非SO3H-功能化的[Hnhm]HSO4和[Hnmm]HSO4都高, 等同甚至优于浓硫酸. 当反应条件为: n(EtOH)∶n(CAA)∶n([C3SO3Hnhm]HSO4)＝1.3∶1∶0.2, 反应温度80 ℃, 反应时间3 h, 酯收率可达93.4%. 而且离子液体经真空干燥重复使用9次, 催化活性仍无明显下降. 以[C3SO3Hnhm]HSO4催化乙酸和不同醇的酯化反应获得较高的酯收率和选择性, 离子液体跟酯产物均能自动分相. 还考察了SO3H-功能化酸性离子液体对奥氏体316不锈钢的腐蚀性. 尽管SO3H-功能化离子液体与硫酸的酸性相近, 但对钢试样的腐蚀率不到硫酸的1/3.     

具有同质多晶现象的一维和二维锌(Ⅱ)配合物的水热合成及对苦味酸的可循环荧光检测性能

用一个具有双官能基团的半刚性多齿配体5-(4-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯基)-1H-四唑(HL)与锌(Ⅱ)在水热条件下制备了2个具有同质多晶结构的锌(Ⅱ)配位聚合物,即[Zn(μ_2-L)_2]_n(1)和[Zn(μ_2-L)_2]_n(2)。配合物1和2代表了温度诱导形成的同质多晶结构的一维(1)和二维(2)锌(Ⅱ)-L配位框架。在1中,一维左手和右手螺旋链相互连接,最终形成了一维锌(Ⅱ)-L链配合物。在2中,这些一维左手和右手螺旋链也通过中心锌(Ⅱ)离子相互连接,形成二维的配位框架。研究了HL和配合物1、2的光致发光性质,结果表明它们都具有强的荧光发射峰。此外,光致发光实验还表明,配合物2在水溶液中对苦味酸表现出高灵敏度的发光检测,具有高猝灭效率(K_(sv)=3.65×10~3L·mol~(-1))和低检测限(3.004μmol·L~(-1),S/N=3),这使其可用来检测苦味酸。     

酰氨基硫脲及其相关杂环衍生物的研究——Ⅱ.1-[5-(α-萘)-2 H-四唑-2-乙酰]-4-苯基氨基硫脲及其相关杂环衍生物的合成

本文合成了1-[5-(α-萘)-2 H-四唑-2-乙酰]-4-苯基氨基硫脲5,以及由5衍生的环化产物3-[5-(α-萘)-2 H-四唑-2-甲撑]-4-苯基-1,2,4-三唑啉-5-硫酮6,2-苯胺基-5-[5-(α-萘)-2 H-四唑-2-甲撑]-1,3,4-噻二唑7及2-苯胺基-5-[5-(α-萘)-2 H-四唑-2-甲撑]-1,3,4-(口恶)二唑8。它们的结构均通过元素分析,红外光谱,核磁共振及质谱鉴定。其药理实验正在进行中。初步实验表明,5及6对小麦生长有较强的促进作用。     

新型吡喃并[2,3-b]萘醌类乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计合成及生物活性研究（英文）

设计、合成了一系列新型吡喃并[2,3-b]萘醌类衍生物.抗胆碱抑制活性测试显示,与丁酰胆碱酯酶(BuChE)相比,大部分化合物显示出对乙酰胆碱酯酶(AChE)的高选择性和良好的抑制活性.其中活性最好的化合物(2-氨基-4-(3-氰基苯基)-5,10-二氧代-5,10-二氢-4H-苯并[g]亚甲基-3-甲腈)(3n),其AChE抑制活性IC_(50)值为1.22μmol/L,比BuChE高164倍.此外,分子对接模拟研究为理解这些化合物的作用机制、效力及选择性提供了理论支持.这些新型有效且高度选择性的AChE抑制剂的发现为开发阿尔茨海默症的潜在治疗药物提供了先导化合物.     

1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物的合成、晶体结构与神经氨酸酶抑制活性

设计并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物,目标化合物的化学结构经~1H NMR、~(13)C NMR、质谱和元素分析确证;采用单晶X射线衍射法测定了(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚(1c)的晶体结构.目标化合物体外神经氨酸酶(Neuraminidase, NA, H1N1)抑制活性测试结果表明,大部分化合物1具有较好的NA抑制活性,其中(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-乙硫醚(1b)和1c的NA抑制活性最佳,其IC50值分别为(6.86±2.08)和(9.1±1.56)μg/m L.     

含1H-苯并[d]咪唑或1H-苯并[d][1,2,3]三唑结构的新型查尔酮衍生物的合成及PTP1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,PTP1B抑制剂有希望成为治疗II型糖尿病和肥胖症的候选药物.为了寻找非酸类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列含1H-苯并[d]咪唑或1H-苯并[d][1,2,3]三唑的查尔酮类化合物,并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N'-(4-(3-(2'-萘基)-3-氧亚基-丙-1-烯基)苯亚甲基)乙酰肼(10i)活性最佳,IC_(50)为(2.98±0.04)μmol·L~(-1).更重要的是,2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-N'-(4-(3-(4-甲基苯基)-3-氧亚基-丙-1-烯基)苯亚甲基)乙酰肼(10h)在20μg/m L的浓度下对T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)没有活性,显示了较好的选择性.     

1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰吡唑啉酮-5在两相间的分配常数测定及其与溶度参数的关系

1. 导出两相滴定法测 pK_(αβ)和 K_d 的计算公式.2. 测定了1-苯基-3-甲基-4-苯甲酰吡唑啉酮-5的 pK_α及其在十六种溶剂中的 pK_(αβ)和K_d 值.3. 所得结果用 Hildebrand 的非电解质溶液理论进行讨论,指出对于所讨论的大多数溶剂,下列公式成立:log K_d=log(1000d/M)+K-V_(HA)/4. 575T(δ-δ_(HA))~2对所研究的吡唑啉酮来说,符合下列半经验公式:log K_d=log(1000d/M)+2. 68-0. 180(δ-10. 3) ~2pK_(αβ)=log(1000d/M)+6. 78-0. 180(δ-10. 3) ~2上式中 K_α和 K_(αβ)是分配常数和两相电离常数,d、M、δ分别表示有机溶剂的密度、分子量和溶度参数.     

酰氨基硫脲及其相关杂环衍生物的研究II.1-[5-(α-萘)-2H-四唑-2-乙酰[-4-苯基氨基硫脲及其相关环衍生物的合成

本文合成了1-[5-(α-萘)-2-H-四唑2-乙酰]-4-苯基氨基硫脲5,以及由5衍生的环化产物3-[5-(α-萘)-2H-四唑2-甲撑]-4-苯基-1,2,4-三咪啉-5-硫酮6,2-苯胺基-5-[5-(α-萘)-2H-四唑-2-甲撑]-1,3,4-噻二唑7及2-苯胺基-5-[5-(α-萘)-2H-四唑-2-甲撑]-1,3,4-二唑8.它们的结构均通过元素分析,红外光谱,核磁共振及质谱鉴定.其药理实验正在进行中.初步实验表明,5及6对小麦生长有较强的促进作用.     

内吗啡肽-1及其类似物的合成及与阿片受体结合作用

内吗啡肽－1和内吗啡肽－2（Endomorphin-1,EM-1;Endomorphin-2,EM-2)是阿片肽类化合物中近期发现的两种,被认为是μ型阿片受体（μ-opiate receptor,MOR)的高亲和性、高选择性的内源性配基^[1]。这一发现是阿片肽研究领域的又一次重大突破,尤其是EM－1与阿片受体相结合的作用^[2]、镇痛效应和降血压活性引起了广泛关注。Fiori等^[3]进而指出了EM－1的生物活性构象,当其处于膜模拟环境中时,认为主链采取伸展构象,2－Pro等^[3]进而指出了EM－1的生物活性构象,当其处于膜模拟环境中时,认为主链采取伸展构,2－Pro采取顺式构型;1－Tyr的侧链与3－Trp的侧链距离较近,而结合EM－1构象研究成果,合理替换了EM－1的2－／3－位氨基酸（Amino acid,Aa),用液相多肽合成法得到了EM－1及其6个类似物,并利用离体生物检定法研究了它们的阿片受体结合作用,以期有助于内吗啡肽进一步的基础及应用研究。     

牛血清白蛋白与四氯合铂(Ⅱ)酸根、顺铂及顺式二水二氨合铂(Ⅱ)相互作用的研究

用平衡透析、凝胶色谱等方法研究了牛血清白蛋白(BSA)与PtCl_4~(2-)、顺铂及cis-[Pt(NH_3)_2(H_2O)_2]~(2+)的相互作用。结果表明,顺铂与BSA在25℃作用4小时,未发现BSA结合铂,而在37℃作用20小时后BSA与铂(Ⅱ)有一定的结合。BSA对PtCl_4~(2-)有一个强结合部位,3个弱结合部位,结合常数分别为4.0×10~4及1.1×10~3。BSA对cis-[Pt(NH_3)_2(H_2O)_2]~(2+)有2个专一性结合部位,结合常数K_1=9.0×10~4,有2-3个非专一性结合部位,K_2=2.4×10~2,BSA与cis-[Pt(NH_3)_2(H_2O)_2]~(2+)的反应对BSA是一级反应,速度常数k=0.012分~(-1)。     

非水溶性卟啉在分析中的应用(Ⅰ)——α、β、γ、δ-四-(4-二甲氨基苯基)卟啉与铜反应的分光光度法研究

用卟啉衍生物光度法测铜的研究已有报导[1—8]。我们对具有新型结构的α、β、γ、δ-四-(4-二甲氨基苯基)卟啉[简称T(4-DMAP)P)与铜反应的分光光度法进行了研究。结果表明:用T(4-DMAP)P测定痕量铜具有灵敏度高(ε_(412)=3.9×10~5)、选择性好及操作简便等特点。应用于水样和铝合金中铜的直接测定,结果令人满意。     

4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

分别以2-甲氧基噻吩、3-甲氧基噻吩、3,4-二溴噻吩和取代苯乙酮为原料,经过溴甲氧基取代反应、VilsmeierHack反应、羟醛缩合和Van Leusen吡咯合成法,设计并合成了33个未见文献报道的4-取代噻吩基吡咯类化合物.其结构均经~1H NMR,~(13)C NMR及HRMS确认,同时采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对CHO、HCT-116、MGC80-3、SGC-7901以及HUVEC细胞增殖抑制活性.结果显示,部分化合对MGC80-3细胞有较强(IC_(50)≤20μml/L)或中等(20μmol/LIC_(50)≤50μmol/L)增殖抑制作用,其中[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基)甲酮(4a-2)和[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-溴苯基)甲酮(4a-7)的IC_(50)值分别为8.6和8.5μmol/L;化合物4a-7对HCT-116细胞有中等抑制活性;化合物4a-2和4a-7对SGC-7901细胞有中等增殖抑制活性;并且几乎所有化合物对正常人体细胞HUVEC无明显抑制作用.     

8,9-亚甲二氧-11-三氟甲基-2,3,5,6-四氢-11H-噁唑酮-2-并[2,3-a]异喹啉的NMR及结构的研究

本文报道了N-苯乙基甘氨酸盐酸盐(1c)用SnCl_4闭环得到8,9-亚甲二氧-11-三氟甲基-2,3,5,6-四氢-11H-噁唑酮-2-并[2,3-a]异喹啉,并用~(13)C和~1H NMR及质谱进行结构鉴定.     

芬太尼类化合物与阿片μ受体相互作用的分子对接与分子动力学模拟

采用分子对接和分子动力学(MD)模拟方法研究了芬太尼类化合物与阿片μ受体的相互作用机制.先用AutoDock4.0程序将芬太尼类化合物对接到同源模建的阿片μ受体结构中,再用GROMACS程序包在水溶液体系中分别对12个芬太尼激动剂和阿片μ受体蛋白复合物进行了MD模拟研究,优化对接复合物的结构,最后利用MM-PBSA方法,在APBS程序中计算芬太尼类衍生物与阿片μ受体的结合自由能,计算出的受体配合物结合常数(Ki)与其实验值吻合较好,并预测了化合物的活性排序.结果表明,复合物蛋白结构与空载受体蛋白结构有较大差异,特别是胞内区IL2、IL3和跨膜区段TM4骨架构象变化较大,不同的化合物对受体结构影响也有差异,活性较好的化合物会增加蛋白特定区域结构的柔性.芬太尼类化合物可能是通过和受体结合后诱导阿片μ受体构象转变为活性构象,引起一系列的信号传导激活G蛋白,从而引发生理效应.