利用电喷雾质谱研究Tau蛋白多肽与金属离子的相互作用

老年痴呆症患者脑部一个重要的病理特征为脑细胞内的神经纤维缠结,其主要成分为异常磷酸化的微管相关Tau蛋白[1].在成年人的脑细胞中,至少含有6种Tau蛋白的异构体,其主要的差别为是否含有N端的两个29氨基酸插入片断以及C端的第二个重复片断,其中Tau蛋白C端的三到四个重复片断被认为是Tau蛋白与微管蛋白相互作用的功能区[2],因此研究这些重复多肽片断可以推测导致Tau蛋白聚集的原因.     

Tau蛋白的翻译后修饰与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）是一种常见的神经退行性疾病,由过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经纤维缠结是该病主要的病理特征之一,Tau蛋白的异常磷酸化与Tau蛋白的聚集及AD的进程相关.越来越多的证据表明,Tau蛋白的异常聚集与Tau蛋白相关神经退行性疾病的发生和发展及Tau蛋白的其他翻译后修饰有一定的关系,如糖基化、乙酰化、截断、肽脯氨酸异构化、泛素化等.本文重点综述Tau蛋白翻译后修饰与AD相互关系的研究进展.     

阿尔茨海默症:铝与淀粉样-β肽相互作用

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的主要病理特征是淀粉样斑和神经纤维缠结。这些病理特征与金属-淀粉样β肽(Amyloid-βpeptide,Aβ)相互作用有关。本文综述Aβ肽的形成、金属铝(Al)的生理作用以及Al与Aβ肽的相互作用机制,探讨Al与Aβ相互作用可能引起AD病变的机理,并在此基础上总结通过阻断Aβ-Al相互作用而治疗AD药物方面的研究进展。     

阿尔兹海默症生物标志物和早期诊断新技术

阿尔兹海默症是当今世界面临的最严重的神经退行性疾病之一.阿尔兹海默症患者的大脑表现出两种主要的神经病理改变:老年斑和神经纤维缠结,其典型临床症状包括记忆丧失、情绪改变、认知能力下降、说话、写作、行走困难等.阿尔兹海默症的早期诊断对通过早期干预策略延缓疾病或改变疾病进程甚至预防疾病都至关重要.该文综述了与阿尔兹海默症相关...     

化学调控淀粉样蛋白聚集及其在阿尔兹海默症诊断和治疗中的研究进展

阿尔兹海默症(AD)又称老年痴呆症,由德国医生阿尔兹海默于1906年第一次公开报道.目前AD已成为现代社会仅次于心血管病、癌症和脑中风的人类健康第四大杀手,而且目前用于照顾AD患者的费用已高于心血管病、癌症和脑中风这三种疾病的总和.因此,寻找针对AD的有效治疗手段刻不容缓.大量研究表明,过量β-淀粉样蛋白(Aβ)的产生、聚集以及由此导致的一系列氧化损伤在发病过程中起着核心作用.文中综述了本课题组近年来在AD机理、诊断和治疗等方面取得的部分研究进展,主要包括Aβ-金属/蛋白/无机药物试剂作用的机理研究、靶向抑制剂和多功能治疗剂的设计与生物学效应,以期为构建更高效的治疗体系探索一条新途径.     

载脂蛋白E与阿尔兹海默病的相关研究进展*

载脂蛋白E（Apolipoprotein E,ApoE ）的等位基因ε4是阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）主要的危险遗传因子，它主要与晚发型以及散发型阿尔兹海默病相关。阿尔兹海默病的两个主要病理学特征均被发现与ApoE 有着极为密切的关系。本文介绍了ApoE在阿尔兹海默病中所起的主要作用的研究进展以及目前国内外关于基于ApoE的阿尔兹海默病相关药物研究。     

非聚集态、聚集态β-淀粉样蛋白(10-21)和外向钾通道的相互作用

金属离子诱导的Aβ聚集是阿尔兹海默病发病机理中的一个关键因素, Zn²⁺是唯一能够在生理pH条件下诱导Aβ聚集的过渡金属离子, 弄清Zn²⁺诱导的Aβ聚集对神经细胞的毒害作用是深入了解Aβ作用机理的关键. 选取Aβ(10-21)为模型片断, 以海马CA1区锥形细胞为研究对象, 首次采用光谱法和膜片钳技术相结合的方法, 从细胞层次对Zn²⁺, Aβ, 离子通道三者的相互关系进行了初步研究, 阐述了两种状态 (非聚集态、聚集态) 的Ab (10-21)对海马细胞外向钾通道三种过程(激活过程、失活过程、复活过程)的影响以及作用方式, 从通道水平说明了Aβ对神经细胞毒害作用的分子机理. 以上结果对深入了解Aβ致病机理及新型靶向性药物的开发具有重要意义.     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病.近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点.本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述.     

纳米生物界面对淀粉样蛋白聚集的调控机制研究

本文以阿尔兹海默症的致病多肽β淀粉样蛋白(Aβ)为例,介绍了疾病相关淀粉样蛋白的分子精细结构、组装和聚集过程、聚集体形貌及神经细胞毒性的研究进展,并在此基础上以纳米生物界面对于淀粉样蛋白构象、组装结构、聚集动力学、神经细胞毒性等生物功能的调控机制进行研究.从分子水平上分析和探讨了纳米生物界面与淀粉样蛋白分子或者聚集体的相互作用方式和机理,有助于加深对淀粉样多肽和调节剂之间复杂多样的相互作用方式的理解,对深入了解淀粉样多肽的组装机理和调控机制以及探索治疗神经退行性疾病的药物设计等方面具有较大意义.     

基于Topomer CoMFA和Surflex-dock的GSK-3β抑制剂的3D-QSAR与作用模式研究

GSK-3β的过度表达可导致人脑神经细胞内Tau蛋白的过磷酸化,从而介导阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)的发生.本文旨在研究GSK-3β的马来酰胺类抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)及新抑制剂分子与GSK-3β的作用机制.采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了49个马来酰胺类GSK-3β抑制剂的3D-QSAR模型,并用包括25个样本的测试集验证模型的外部预测能力.所得优化模型的拟合、交互验证以及外部验证的复相关系数分别为0.928,0.790和0.725.采用Topomer search在ZINC分子数据库中进行虚拟搜索,设计了28个可能具有更高活性的新抑制剂.借助Surflex-dock分子对接研究了新抑制剂与GSK-3β作用模式与机制.结果显示,新抑制剂与GSK-3β的Asp133,Tyr134,Val135和Pro136等位点作用显著.     

聚金属氧酸盐在阿尔兹海默症治疗中的新进展

从聚金属氧酸盐(POMs)对β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集的调控作用、 水解及光动力治疗等方面介绍其在阿尔兹海默症(AD)治疗中的最新研究进展, 为进一步研究POMs抗AD药物活性提供了参考.     

β-淀粉样蛋白的分析检测方法研究进展

阿尔兹海默症(AD)是一种神经退行性疾病,发病机制目前尚不明确。β-淀粉样蛋白(Aβ)是AD的特异性生物标志物之一,众多临床研究提示血液、脑脊液和脑组织内的Aβ水平异常与AD的病程进展密切相关。Aβ的分析评估对AD早期发现、跟踪、预防和治疗具有重要意义。本文就目前国内外Aβ的常用检测方法进行了概述和比较,重点阐述新型电化学生物传感方法在检测Aβ方面的相关应用及其最新研究进展,并对Aβ电化学传感技术的未来发展提出展望。     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病（AD）是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。     

近红外光激发功能化上转换纳米颗粒用于解聚Aβ聚集体

阿尔兹海默症(AD)是一种进行性神经退行性疾病,其特征是记忆力减退、神志不清和各种认知障碍.β-淀粉样蛋白(Aβ)的自组装聚集是阿尔茨海默症患者大脑的主要特征之一,其加剧了AD患者的神经病变和认知障碍,因此抑制Aβ聚集是一种潜在的治疗AD的策略.光动力疗法是抑制Aβ聚集和解聚Aβ聚集体的有效方法.然而,大多数光敏剂为紫外和可见光激发,在生物组织中的渗透深度低,并引起严重的组织损伤,这限制了其在生物医学中的应用.本工作构建了一种近红外光激发的双靶向上转换纳米体系应用于抑制Aβ聚集过程.以核壳结构的上转换纳米颗粒(UCNPs)作为光转换器,通过两亲聚合物二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-马来酰亚胺(DSPE-PEG-MAL)的疏水包覆作用负载光敏剂二氢卟吩e6(Ce6),在纳米颗粒表面通过马来酰亚胺与巯基的特异性反应修饰了可跨越血脑屏障的肽链TGN和靶向Aβ42的肽链QSH.实验结果表明在近红外光激发下UCNPs通过发光共振能量转移(LRET)将能量转移至光敏剂Ce6,使其跃迁至激发态后与周围的氧气分子作用产生单线态氧(1O2),不可逆地氧化Aβ,从而有效解聚了Aβ聚集体,降低了Aβ聚集体的神经毒性.此外,该体系不仅具有良好的生物相容性,而且可以有效穿过血脑屏障靶向作用于Aβ42,显示出其在活体水平治疗AD的潜力.     

γ-分泌酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的神经系统变性疾病。近来研究认为阿尔茨海默病的产生主要起因于β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)在大脑内的沉积,而由γ-分泌酶切割β淀粉样前体蛋白产生的疏水性Aβ42是形成Aβ的主要原因,γ-分泌酶是防治阿尔茨海默病很有潜力的靶点。本文就Aβ的形成、γ-分泌酶的生物学研究以及目前γ-分泌酶抑制剂的研究进展作一综述。     

基于流式微球分析技术的超高灵敏度蛋白激酶活性分析

蛋白激酶引发的蛋白质磷酸化在细胞信号转导过程中发挥着极其重要的调控作用。研究表明,众多的人类疾病和蛋白激酶的活性异常密切相关,蛋白激酶也因而成为治疗癌症、炎症和其它免疫调控紊乱等复杂性疾病的重要药物靶点,开发、筛选小分子蛋白激酶活性抑制剂是当前新药研发的重要方向。因此,建立操作简单、成本低廉、灵敏度高的蛋白激酶活性检测方法是实现以蛋白激酶为靶点进行疾病诊断及新药开发的先决条件。传统激酶活性分析方法主要是依赖放射性32P标记或对特定磷酸化     

翻译后修饰Tau蛋白及其化学全/半合成

Tau蛋白是一种微管相关蛋白,有6种亚型,由352~441氨基酸组成。Tau蛋白的错误折叠和聚集与Tau蛋白病(Tauopathies),如阿尔茨海默病(AD)密切相关。目前在临床患者样本中可检测到具有各种翻译后修饰的Tau蛋白,这些翻译后修饰可能是AD发病机制的关键因素。本文综述了Tau蛋白常见的翻译后修饰,尤其是退行性疾病相关的翻译后修饰,以及化学全/半合成制备具有特定位点修饰、均一的Tau蛋白的进展。通过回顾翻译后修饰Tau蛋白的研究,可以更深入理解翻译后修饰对Tau蛋白的生理和病理作用,阐明翻译后修饰的调控机制,为相关疾病诊疗研究打下基础。     

阿尔茨海默病相关的金属内稳态平衡调控研究

阿尔茨海默病(AD),俗称老年痴呆症,是一种老年神经退行性疾病,其病理特征为脑神经细胞间隙的老年斑(senile plaques,SP)、神经细胞内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、神经元数量减少和颗粒空泡变性。尽管AD的发病机理十分复杂,但是淀粉样多肽(Aβ)、淀粉样前体蛋白(APP)、金属硫蛋白-3(MT3)及其所参与调节的金属离子内稳态平衡与AD的发生发展有着密切的联系。过渡金属离子如铜和锌,在人体正常的生理过程中发挥着重要的作用,而在阿尔茨海默病患者的大脑内,金属内稳态失衡可能是阿尔茨海默病的主要诱因之一。金属内稳态的失衡会影响淀粉样多肽的聚集以及活性氧物种(ROS)的产生,进而产生细胞毒性;而金属硫蛋白-3(MT3)参与调节大脑金属稳态平衡,具有解聚淀粉样多肽,降低神经细胞毒性的作用。本文综述了大脑过渡金属铜、锌、铁稳态平衡及其调控机制有关的研究进展。     

老年痴呆症与矿物元素（二）

1．铝：铝的螯合作用强，它可置换功能分子团中的锌，启动脑神经元纤维缠结；也可能是铝作用于DNA，使神经纤维蛋白合成的信息发生转录错误，引发神经纤维缠结。脑中老年斑主要是铝硅复合物和类似淀粉样变的蛋白丝。铝可选择性地蓄积在病人大脑海马区内，所以铝中毒与阿尔茨海默病发作密切相关。铝可能是老年斑的启动因子，由它们激发淀粉样蛋白前体异常基因表达或蛋白分解过程，从而产生一系列痴呆病理改变。     

靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)抗癌药物的开发

基于肿瘤细胞与正常细胞葡萄糖代谢差异的肿瘤沃伯格效应,是目前新型靶向抗肿瘤药物开发的研究热点之一。本文以沃伯格效应的代谢特征和特异性生物标识物为出发点,从靶向葡萄糖转运蛋白(GLUTs)生物靶点和利用肿瘤葡萄糖代谢亢进的生物特征这两个层面,综述了具有代表性的GLUTs抑制剂以及GLUTs靶向型糖偶联抗肿瘤药物的研发现状,讨论并解析通过靶向沃伯格效应开发抗肿瘤药物的设计思路、实施策略与推广前景。