二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类衍生物作为集落刺激因子-1受体激酶抑制剂的分子对接和定量构效关系研究

集落刺激因子-1受体激酶(CSF-1R)属于Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族成员,其在调控单核巨噬细胞系中发挥重要作用。CSF-1R及其配体异常表达与肿瘤发展过程密切相关。因此,CSF-1R信号传导可成为抗肿瘤治疗的有吸引力的靶标。本文用比较分子场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)研究了54个二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶类CSF-1R激酶抑制剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)。基于配体叠合,Co MFA和Co MSIA模型的交叉验证系数(q~2)分别为0. 725和0. 636,拟合验证系数(r~2)分别为0. 960和0. 958,结果表明这两种模型均具有较好的预测能力。所建模型的等势图能直观反映分子不同取代基对活性的影响,其中立体场和疏水场对活性的贡献较大。通过分子对接研究显示,氨基酸残基Cys666、Asp796在配体和受体结合过程中产生作用,分子对接的结合模式与3D-QSAR得到的结果一致。这些信息为进一步优化CSF-1R激酶抑制剂提供了理论基础。     

2,4-二氨基嘧啶类FAK抑制剂的3D-QSAR研究

摘要 本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂,分别以比较分子场分析法（CoMFA）与相似性指数分析法（CoMSIA）构建3D-QSAR模型,评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响,并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明选择16号化合物作为模板分子,骨架A作为公共骨架点,最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01 Kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数（q2）分别为0.666和0.736,非交叉验证系数（R2）分别为0.990和0.989,表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示,其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用,并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析,可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。     

6-氮杂吲唑类Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR、药效团模型研究和分子设计

Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展,近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型,研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素。结果显示,Topomer CoMFA建模所得交叉验证系数(q²)和相关系数(r²)分别为0.756和0.951,结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性,同时,用等势图描述了R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响。药效团研究结果表明,含氢键受体的芳香杂环母核结构,以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大。最后根据上述模型信息新设计了15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究,其中4个分子的预测pIC₅₀高于建模分子中活性最好的化合物17,Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用。基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QS...     

顺式新烟碱类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对34个顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.构建的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数rc2v分别为0.877和0.862,非交叉验证系数r2分别为0.970和0.961,表明建立的3D-QSAR模型具有较好的统计相关性和预测能力.一系列的研究结果指出:立体场、静电场和氢键受体场是描述顺式新烟碱类衍生物的化学结构与杀虫活性关系的重要参数;在咪唑啉环的3,4位不宜引入较大的取代基,提高咪唑啉环的电负性或增强硝基一个端氧的氢键受体特征有利于提高顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性.     

2,4-二氨基嘧啶类黏着斑激酶抑制剂的3D-QSAR研究

本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类黏着斑激酶(FAK)小分子抑制剂,分别以比较分子场分析法(CoMFA)与相似性指数分析法(CoMSIA)构建3D-QSAR模型,评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响,并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明,选择化合物16作为模板分子,骨架A作为公共骨架点,最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数(q~2)分别为0.666和0.736,非交叉验证系数(R~2)分别为0.990和0.989,表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示,其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用,并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析,可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。     

雌激素β受体喹啉类配体的分子对接及3D-QSAR研究

对33个喹啉衍生物的雌激素β受体活性进行了分子对接以及比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA). 对接结果显示氢键和疏水作用是配体与受体结合的主要因素,同时结果亦显示对接结合能与观测值pIC50具有极显著的线性相关性. 根据对接后各优势构象将33个样本进行叠合并进行CoMFA与CoMSIA研究,均得到了较优的结果,其中以选用立体场、静电场和疏水场建立的CoMSIA模型结果最优,其主成分数,r2,q2（LOO）和r2pred分别为2, 0.894, 0.708和0.802. 构效关系模型分析显示基团的空间位阻、电性及疏水作用是影响活性的主要因素     

GPR40 受体苯丙酸类激动剂三维定量构效关系研究

苯丙酸类化合物是G蛋白偶联受体40(GPR40)潜在的生物活性药物。本文基于比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA),分别建立了40个已知活性的GPR40受体苯丙酸类激动剂的三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,研究该类激动剂与生物活性之间的关系。CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数(q~2)分别为0. 527和0. 500,拟合验证系数(r~2)分别为0. 901和0. 860,两个3D-QSAR模型预测值与实验值基本一致,表明模型具有良好的可信度和预测能力。根据两个3D-QSAR模型提供的立体场、静电场、疏水场、氢键供体场和氢键受体场所提供的信息提出优化该类抑制剂结构的药物设计思路,为指导设计更高活性的GPR40激动剂以及GRR40新分子激动活性的预测提供理论依据。     

橙酮类DRAK2抑制剂的3D-QSAR及分子对接研究

本文对橙酮类DRAK2抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系进行研究。采用三维定量构效关系（3D-QSAR）中的比较分子力场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法针对59个DRAK2抑制剂建立3D-QSAR模型,阐明了抑制剂化学结构与其生物活性之间的关系。所构建的CoMFA模型交叉验证系数（q²）为0.625,非交叉验证系数（r²）为0.811,标准偏差（S）为0.365,Fisher检验值（F）为59.971;所构建的CoMSIA模型q²为0.62,r²为0.846,S为0.333,F值为56.453。内部和外部验证参数表明,生成的3D-QSAR模型均具有良好的预测能力和显著的统计学可靠性。分子对接实验与等势图的一致性,进一步表明本次分子模拟是可靠的。本研究对发现新型的潜在的更高活性的橙酮类DRAK2抑制剂具有指导意义。     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式. 首先, 用分子对接确定抑制剂与GSK-3β结合模式及其相互作用; 然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析. 两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA), 证明该模型具有很好的统计相关性, 同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息, 设计出9个预测活性较好的分子.     

STAT3环烷烃并噻吩类衍生物抑制剂的三维定量构效关系研究

本文对STAT3抑制剂的化学结构与生物活性之间的关系进行研究。采用三维定量构效关系(3D-QSAR)中的比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法针对52个STAT3抑制剂建立3D-QSAR模型,阐明了抑制剂化学结构与其生物活性之间的关系。所构建的CoMFA模型交叉验证系数为0.548,非交叉验证系数为0.754,标准偏差为0.278,显著系数为58.297;所构建的CoMSIA模型交叉验证系数为0.892,非交叉验证系数为0.597,标准偏差为0.192,显著系数为57.794。结果显示CoMFA和CoMSIA模型具有良好的稳定性和预测能力。3D-QSAR模型等势图提供的相关场信息对新型STAT3抑制剂的设计具有指导意义。     

二氧化碳和丙烯直接合成甲基丙烯酸的NiPMo/TiO2催化剂的研究

用溶胶-凝胶法以磷钼酸(MPA)的镍盐溶液水解钛酸四丁酯制备了NiPMo/TiO2催化剂.使用ICP、 XRD、 TG-DTA、 IR、 TPD-MS和微反应技术研究了催化剂的化学组成、热稳定性、化学吸附性质和催化反应性能.杂多钼酸盐与TiO2通过O2-在TiO2表面发生了键合.在623 K下,杂多阴离子仍保持原有的Keggin结构.CO2在Lewis酸位Ni(Ⅱ)和Lewis碱位Ni-O-Mo的桥氧协同作用下生成CO2卧式吸附态Ni(Ⅱ)←O-(CO)←(O--Ni).丙烯有多种吸附态在催化剂上吸附.在563 K、 1 MPa和空速1500 h-1的反应条件下,丙烯的摩尔转化率为3.2%,产物MAA选择性为95%.     

Toward new camptothecins. Part 6: Synthesis of crucial ketones and their use in Friedländer reaction

In the context of the preparation of camptothecin and luotonin A analogs, the synthesis of some key keto-precursors and their use in Friedländer condensation are described. This paper also focuses on the stability of these keto intermediates and emphasizes the major differences between indolizinones and pyrroloquinazolinones series. Noteworthy is also the report of some original structures isolated as by-products of some experiments.     

CoFe2O4自形成磁性液体场致结构化对磁化的影响

The Langevin paramagnetic theory can’t describe the relation between magnetization of ferrofluids and applied magnetic field. The structuralization of ferrofluids, which is considered the main influence factor of the magnetization, is regarded. The part of magnetization works is deposited when the structure is forming. This action influences the magnetization of ferrofluids directly or indirectly. On the base of the “compressing” model, the Langevin function that usually describes the magnetization of ferrofluid is modified, and a well-fitted curve is obtained. An equation of the relation between the equivalent volume fraction after being “compressed” and the intensity of magnetic field is discovered, which approximately describes the process of magnetization. The relation between the approximate initial susceptibility and the volume fraction can be obtained from modified formula.     

Highly regioselective Buchwald–Hartwig amination at C-2 of 2,4-dichloropyridine enabling a novel approach to 2,4-bisanilinopyridine (BAPyd) libraries

The highly regioselective Buchwald–Hartwig amination at C-2 of the cheap and readily accessible reagent, 2,4-dichloropyridine with a range of anilines and heterocyclic amines is described. This new methodology is robust and provides a facile access to 4-chloro-N-phenylpyridin-2-amines on 0.25 mol scale. These intermediates undergo a further Buchwald–Hartwig amination at higher temperature to enable rapid exploration of the chemical space at C-4 and to provide a library of 2,4-bisaminopyridines.     

KMnO4-mediated oxidative CN bond cleavage of tertiary amines: Synthesis of amides and sulfonamides

KMnO₄-mediated oxidative CN bond cleavage of tertiary amines producing secondary amine was introduced, which was trapped by electrophiles (acyl chloride and sulfonyl chloride) to form amides and sulfonamides. The reaction could take place at mild condition, tolerating a wide range of function groups and affording products in moderate to excellent yields.     

Chemistry of heterocyclic compounds at the A. E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, over 50 years (Review)

The review contains a concise historical account and information on the most significant researches undertaken by the staff at the A. E. Favorsky Irkutsk Institute of Chemistry, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences on the Chemistry of Heterocyclic Compounds. Dedicated to Academician of the Russian Academy of Sciences B. A. Trofimov on his 70th jubilee. Translated from Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 10, pp. 1443–1502, October, 2008.     

Sulfur-directed metal-free and regiospecific methyl C(sp3)–H imidation of thioanisoles

Regiospecific and direct imidation of the methyl C(sp³)–H bond of thioanisoles is realized under mild and metal-free conditions with N-fluorobis(benzenesulfonyl)imide as an oxidant and nitrogen source. Proposed mechanism suggests that thionium ion intermediates and a Pummerer-type reaction are involved. The imidation has advantages such as high step-economy, excellent functionality tolerance, and regiospecificity, giving structurally diverse imidation products.     

Selective syntheses of 2H-1,3-oxazines and 1H-pyrrol-3(2H)-ones via temperature-dependent Rh(II)-carbenoid-mediated 2H-azirine-ring expansion

The Rh(II)-catalyzed reaction of 2-carbonyl-substituted 2H-azirines with ethyl 2-cyano-2-diazoacetate or 2-diazo-3,3,3-trifluoropropionate provides an easy access to 2H-1,3-oxazines and 1H-pyrrol-3(2H)-ones. These compounds can be selectively prepared from the same starting material using temperature as the only varied parameter. The 2-azabuta-1,3-diene intermediate, a common precursor for both heterocyclic products, isomerizes into 2H-1,3-oxazine under kinetic control, while 1H-pyrrol-3(2H)-one is the sole product of the reaction at elevated temperatures. According to DFT-calculations a one-atom oxazine ring contraction involving ring-opening to a 2-azabuta-1,3-diene intermediate, followed by a 1,5- and 1,2-prototropic shift leads to the consecutive formation of imidoylketene and azomethine ylide, which then further undergo cyclization to the pyrrole derivative.     

Synthesis of 1-benzyloxypyrazin-2(1H)-one derivatives

Different approaches for the synthesis of 1-benzyloxypyrazin-2(1H)-one derivatives from simple amino acids have been investigated. A library of 33 precursors for the preparation of N-hydroxy pyrazinones was obtained in moderate to good yields.