人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析

构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值.     

基于药效团模型的新结构CCR2小分子拮抗剂的设计和合成

趋化因子受体CCR2已被证实可作为许多重要疾病的药物设计靶标, 如关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、糖尿病和肿瘤等. 我们运用基于药效团模型的优势碎片重组策略, 设计合成了11个新结构化合物. 分子水平的CCR2受体拮抗活性测试显示, 具有3-氨基环戊烷甲酰氨甲基酰胺骨架的化合物具有很好的抑制活性(1a, IC₅₀=25 nmol/L). 进一步的构效关系研究表明, 左侧3-氨基上的取代基以脂肪环和小体积的芳香环为优选. 发现了有进一步优化价值的CCR2抑制剂新骨架, 初步构效关系研究也为进一步结构优化提供了有益的结构信息.     

5-HT3受体拮抗剂药效团模型的构建

以31个来源于MDDR数据库中具有抑制鼠Bezold-Jarisch反射作用的5-HT3受体拮抗剂作为训练集化合物, 构建5-HT3受体拮抗剂药效团模型. 训练集化合物具备结构多样性, 来源于相同药理模型, 活性值ED50范围为0.05~320 μg/kg i.v.. 利用Catalyst计算5-HT3受体拮抗剂的最优药效团由一个氢键受体、一个疏水基团、一个正电离子化基团、一个芳香环特征和6个排除体积组成; Fixed cost值、Null cost 值、Δcost值和Configuration cost值分别为112.6, 172.0, 59.4和7.248. 训练集化合物活性的计算值与实测值相关系数为0.9031, 偏差值为0.8976, 基于Fischer的交叉验证结果表明药效团模型具有较高的置信度, 所得药效团对训练集化合物活性值的预测结果显示有较好的预测能力, 可用于数据库搜索指导发现新的具有该活性的先导化合物, 也可用于中药或天然产物药物研究开发.     

大麻素Ⅰ型受体拮抗剂的结构特征

以92个具有大麻素受体Ⅰ(CB1)拮抗活性的化合物为训练集, 39个化合物为测试集, 采用Discovery Studio V2.5(DS)软件中的3D构效关系药效团产生(QSAR Pharmacophore Generation)模块建立药效团模型. 获得的最佳药效团模型的构成为一个氢键受体(HBA)、 一个疏水基团(HY)和二个芳环中心(RA), 采用费用函数(Cost function)评价药效团模型, 该模型的Δcost为119.32, 相关性为0.921, 均方根偏差为0.730, Configuration cost为16.1229, 表明模型能较好地预测化合物的活性. 同时针对目前已知的近450个化合物的12种结构类型进行了探讨, 所得结果为进一步设计CB1拮抗剂提供了理论依据.     

选择性M3受体拮抗剂的研究进展

M3受体是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亚型之一,在人体内分布广泛。选择性M3受体拮抗剂可以竞争性地与M3受体结合,主要用于膀胱过度活动症(OAB)、慢性阻塞性肺病(COPD)和肠道易激综合症(IBS)等疾病的治疗。与非选择性拮抗剂相比,选择性M3受体拮抗剂对中枢神经以及心脏的副作用大大降低。本文对已上市及处在不同研究阶段的选择性M3受体拮抗剂进行了综述。     

α1A-亚型肾上腺素受体拮抗剂3D药效团模型的研究

运用Catalyst软件以34个α_1A-AR拮抗剂分子为训练集, 构建了包含一个氢键受体、一个正电中心和一个芳环中心的三元素药效团模型, 线性回归相关系数为0.89. 经13个分子组成的测试集验证该药效团模型具有较好的活性预测能力, 为寻找新的α_1A-AR拮抗剂分子提供了理论基础.     

基于药效团的三维数据库搜索

用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团作为提问结构在三维数据库中进行了搜索.从得到的命中结构中挑选了12个化合物用柔性受体模型方法对其活性进行了预测, 发现有2个化合物具有一定的预测活性.这2个化合物可能具有酪氨酸激酶抑制剂的活性, 可能作为先导化合物进行结构优化.     

基于药效团模型从中草药数据库中搜索gpIIb/IIIa受体抑制剂

选择20 个3,4-二氢-1(1H)-异喹啉酮类gpIIb/IIIa受体抑制剂作为训练集, 利用Catalyst软件包建立了gpIIb/IIIa受体抑制剂三维药效团模型. 探讨了药效团作用模式. 并通过建立的可靠性最佳的药效团模型(线性回归系数r=0.7715), 从中草药数据库中虚拟筛选了gpIIb/IIIa受体抑制剂, 通过实验活性测定得到了8个抑制ADP活化全血血小板聚集的IC50从40到100 μmol·L-1的化合物, 进一步证明了所建药效团模型的有效性.     

基于吡咯烷与正丁烷类衍生物CCR5拮抗剂的药效团模型构建

吡咯烷与正丁烷类CCR5(化学趋化因子受体5)拮抗剂可通过抑制人类免疫缺陷病毒(HIV-1)包膜蛋白与CCR5的相互作用而阻断病毒进入细胞. 本文使用已知拮抗剂结构和活性信息构建了一个三维药效团模型. 按照Catalyst/HypoGen模块的要求, 选择了25个结构和活性均具备差异性的分子作为药效团产生的训练集. 其中训练集分子以IC50值表示的生物活性值跨度为0.06到10000 nmol·L-1. 最好的药效团模型(Hypo 1)由两个正离子化特征以及三个疏水特征组成, 训练集预测相关系数为0.924, 均方根偏差为1.068. 模型用于预测由74个分子组成的测试集化合物活性, 结果表明模型可以提供较好的活性预测结果并用于新的拮抗剂的设计.     

Irreversible Antagonists for the Adenosine A2B Receptor

Blockade of the adenosine A_2B receptor (A_2BAR) represents a potential novel strategy for the immunotherapy of cancer. In the present study, we designed, synthesized, and characterized irreversible A_2BAR antagonists based on an 8-p-sulfophenylxanthine scaffold. Irreversible binding was confirmed in radioligand binding and bioluminescence resonance energy transfer(BRET)-based Gα₁₅ protein activation assays by performing ligand wash-out and kinetic experiments. p-(1-Propylxanthin-8-yl)benzene sulfonyl fluoride (6a, PSB-21500) was the most potent and selective irreversible A_2BAR antagonist of the present series with an apparent K_i value of 10.6 nM at the human A_2BAR and >38-fold selectivity versus the other AR subtypes. The corresponding 3-cyclopropyl-substituted xanthine derivative 6c (PSB-21502) was similarly potent, but was non-selective versus A₁- and A_2AARs. Attachment of a reactive sulfonyl fluoride group to an elongated xanthine 8-substituent (12, K_i 7.37 nM) resulted in a potent, selective, reversibly binding antagonist. Based on previous docking studies, the lysine residue K269^7.32 was proposed to react with the covalent antagonists. However, the mutant K269L behaved similarly to the wildtype A_2BAR, indicating that 6a and related irreversible A_2BAR antagonists do not interact with K269^7.32. The new irreversible A_2BAR antagonists will be useful tools and have the potential to be further developed as therapeutic drugs.     

Organoruthenium Antagonists of Human A3 Adenosine Receptors

Human A₃ adenosine receptor (hA₃AR) is a membrane‐bound G protein‐coupled receptor implicated in a number of severe pathological conditions, including cancer, in which it acts as a potential therapeutic target. To derive structure–activity relationships on pyrazolo–triazolo–pyrimidine (PTP)‐based A₃AR antagonists, we developed a new class of organometallic inhibitors through replacement of the triazolo moiety with an organoruthenium fragment. The objective was to introduce by design structural diversity into the PTP scaffold in order to tune their binding efficacy toward the target receptor. These novel organoruthenium antagonists displayed good aquatic stability and moderate binding affinity toward the hA₃ receptor in the low micromolar range. The assembly of these complexes through a template‐driven approach with selective ligand replacement at the metal center to control their steric and receptor‐binding properties is discussed.     

X-Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists

We present a robust protocol based on iterations of free energy perturbation (FEP) calculations, chemical synthesis, biophysical mapping and X-ray crystallography to reveal the binding mode of an antagonist series to the A_2A adenosine receptor (AR). Eight A_2AAR binding site mutations from biophysical mapping experiments were initially analyzed with sidechain FEP simulations, performed on alternate binding modes. The results distinctively supported one binding mode, which was subsequently used to design new chromone derivatives. Their affinities for the A_2AAR were experimentally determined and investigated through a cycle of ligand-FEP calculations, validating the binding orientation of the different chemical substituents proposed. Subsequent X-ray crystallography of the A_2AAR with a low and a high affinity chromone derivative confirmed the predicted binding orientation. The new molecules and structures here reported were driven by free energy calculations, and provide new insights on antagonist binding to the A_2AAR, an emerging target in immuno-oncology.     

家蝇与大鼠GABA受体抑制剂的药效团模型及其3D-QSAR研究

采用DISCOtech方法,用7个大鼠γ-氨基丁酸(GABA)A受体抑制剂和11个家蝇GABAA受体抑制剂分别建立了其药效团模型;用CoMFA方法建立了22个大鼠GABAA受体抑制剂和29个家蝇GABAA受体抑制剂的3D-QSAR模型,模型的交叉验证相关系数分别为0.526和0.679,验证了药效团模型的合理性,为设计更高活性和更高选择性的化合物提供了参考     

The Pharmacological Potential of Adenosine A2A Receptor Antagonists for Treating Parkinson’s Disease

The adenosine A_2A receptor subtype is recognized as a non-dopaminergic pharmacological target for the treatment of neurodegenerative disorders, notably Parkinson’s disease (PD). The selective A_2A receptor antagonist istradefylline is approved in the US and Japan as an adjunctive treatment to levodopa/decarboxylase inhibitors in adults with PD experiencing OFF episodes or a wearing-off phenomenon; however, the full potential of this drug class remains to be explored. In this article, we review the pharmacology of adenosine A_2A receptor antagonists from the perspective of the treatment of both motor and non-motor symptoms of PD and their potential for disease modification.     

基于药效团模型的DHODH抑制剂构效关系研究

利用药效团模型研究二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase,DHODH)抑制剂的构效关系,为DHODH抑制剂的虚拟筛选提供新的方法.以31个具有DHODH抑制活性的化合物为训练集化合物,半数抑制浓度(IC50)范围为7~63000 nmol/L,利用Catalyst/HypoGen算法构建DHODH抑制剂药效团模型,通过对训练集化合物多个构象进行叠合,提取药效团特征及三维空间限制构建药效团模型.利用基于CatScramble的交叉验证方法及评价模型对已知活性化合物的活性预测能力,确定较优药效团模型.模型包含1个氢键受体、3个疏水中心,表征了受体配体相互作用时可能发生的氢键相互作用、疏水相互作用和π-π相互作用,4个药效特征在三维空间的排列概括了DHODH抑制剂产生活性的结构特点.所得较优模型对训练集化合物及测试集化合物的计算活性值与实验活性值的相关系数分别为0.8405和0.8788.利用药效团模型对来源于微生物的系列化合物进行虚拟筛选,筛选出59个预测活性较好的化合物,可作为进一步药物研发的候选化合物.     

基于药效团模型设计合成新型ALS抑制剂

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库(NCI-3D和ACD-3D数据库)中,分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物.以这些命中结构的分子特征信息为基础设计合成了一系列新型的ALS抑制剂,初步生物活性测试结果表明,预期有生物活性的化合物显示出一定的ALS酶抑制剂活性.