两亲刚性三嵌段聚多肽的合成及其自组装行为

通过胱胺三甲基硅氮烷(N-TMS)引发N-羧基内酸苷(NCA)开环聚合,合成了2种两亲刚性三嵌段聚多肽聚(L-赖氨酸-ε-端甲基二缩乙二醇酰胺)-b-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-b-聚(L-赖氨酸-ε-端甲基二缩乙二醇酰胺)(P[Lys-(EG)_2]-b-PBLG-b-P[Lys-(EG)_2])和聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-b-聚(L-赖氨酸-端甲基二缩乙二醇酰胺)-b-聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)(PBLG-b-P[Lys-(EG)_2]-bPBLG),并用其在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)-水的混合溶液中制备了三嵌段聚多肽的自组装体。采用核磁共振氢谱(1 H-NMR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征了三嵌段聚多肽的结构,通过透射电子显微镜(TEM)研究了三嵌段聚多肽在混合溶液中的自组装行为。结果表明:通过N-TMS引发NCA开环聚合得到的三嵌段聚多肽的分子量与其理论值基本一致,且分子量分布窄;聚多肽在DMF-水的混合溶液中分别形成了球状胶束、大复合胶束、棒状大复合胶束等组装体;其自组装行为与特殊的全刚性嵌段结构有关。     

接枝树形支化分子双亲性嵌段共聚肽的合成及性能研究

分别以叠氮丙胺和丙炔胺为引发剂,采用氨基酸环内酸酐开环聚合法(NCA-ROP),引发L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧基-环内酸酐和L-谷氨酸-γ-氯乙醇酯-N-羧基-环内酸酐聚合得到链端基为叠氮基的聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)(PBLG)和链端基为炔基的聚(L-谷氨酸-γ-氯乙醇酯)(PCELG)均聚物.联合点击化学法(click chemistry)制备了一系列聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)-b-聚(L-谷氨酸-γ-氯乙醇酯)(PBLG-b-PCELG),再通过对嵌段共聚物侧基氯进行化学修饰,将二代的甲基烷氧醚类亲水性树形枝化分子(G2)接枝到侧链上,形成一系列树形支化分子接枝聚肽双亲性嵌段共聚物,通过核磁(NMR)、红外光谱(IR)和凝胶渗透色谱(GPC)对其化学结构进行了表征,并采用紫外-可见光谱(UV-Vis)研究了聚合物结构及其溶液浓度对其温敏行为的影响规律.     

聚谷氨酸基双重响应性纳米胶束的制备及药物控释性能

首先制备端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)大分子引发剂,再通过端氨基引发L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐开环聚合,制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)与聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)的嵌段共聚物,将其中的γ-苄酯基团转化为酰肼基团后与阿霉素(DOX)共价结合,最后在水溶液中自组装成纳米胶束,制备了温度和pH值双重响应性纳米胶束。胶束外层由亲水性聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)组成,具有温敏性,低临界溶液温度为38℃;胶束内层由聚(L-谷氨酸-γ-酰肼-阿霉素)组成。该胶束对于药物的释放具有温度和pH双重敏感性。     

聚L-丙氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物的胶束化行为研究

以氨基聚乙二醇单甲醚(MPEG-NH₂)为大分子引发剂, 采用开环聚合方法合成了聚L-丙氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PAME), 并对其结构进行了表征; 用圆二色谱(CD)研究了嵌段共聚物在水溶液中的二级结构, 用芘荧光探针技术研究了共聚物胶束的形成及其临界胶束浓度(CMC), 利用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)研究了胶束的粒径分布和形态. 结果表明, 在水溶液中共聚物链以α-螺旋构象形式存在, 在一定条件下嵌段共聚物能够形成球形的稳定胶束, PAME-1形成胶束的CMC为1.99×10^-5 mol/L, CMC值受共聚物中聚L-丙氨酸(PLA)链段含量的影响.     

两亲性二嵌段共聚物MPEG44-b-Phe的合成及其在水溶液中的自组装

利用光气法,以三光气和苯丙氨酸为原料,合成了苯丙氨酸酸酐(b-Phe-NCA).用端氨基聚乙二醇单甲醚(MPEG-NH2)作大分子引发剂,引发b-Phe-NCA开环聚合,合成了不同分子量的聚乙二醇单甲醚-聚(L-苯丙氨酸)(MPEG44-b-Phe)AB型二嵌段共聚多肽.利用IR1、H-NMR、GPC对共聚物结构进行了表征.利用TEM研究了二嵌段共聚多肽MPEG44-b-Phe50及MPEG44-b-Phe7在水溶液中的自组装形态,结果表明合成出的两亲性二嵌段共聚物在水溶液中自组装形成胶束,随着嵌段共聚物中亲水嵌段含量的增高,共聚物溶水性增强,其在水溶液中的自组装形态更加均一.     

聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)-聚乙二醇-聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)的合成及其表征

利用三光气合成了Nε-苄氧羰基赖氨酸酸酐(Lys(z)-NCA),并用双端氨基聚乙二醇做引发剂,在DMF中引发Lys(z)-NCA聚合,合成了聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)-聚乙二醇-聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)三嵌段共聚物.利用IR、1H NMR、DSC和GPC对其结构进行了表征,结果表明,这种方法能够合成分子量可控、分子量分布窄(Ip=1.06)的嵌段共聚物,产率95.4%.     

聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)-聚乙二醇-聚(Nε-苄氧羰基赖氨酸)的合成及其表征

利用三光气合成了N^E-苄氧羰基赖氨酸酸酐(Lys(z)-NCA)，并用双端氨基聚乙二醇做引发剂，在DMF中引发Lys(z)-NCA聚合，合成了聚(N^E-苄氧羰基赖氨酸)-聚乙二醇-聚(N^E-苄氧羰基赖氨酸)三嵌段共聚物。利用IR、^1H NMR、DSC和GPC对其结构进行了表征，结果表明，这种方法能够合成分子量可控、分子量分布窄(Ip=1．06)的嵌段共聚物，产率95．4％。     

聚乳酸-b-聚(N~ε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乙二醇的合成与表征

用端氨基聚乳酸做引发剂,在DMF中引发Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸酐(Lys(Z)-NCA)聚合,合成了端氨基聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乳酸两嵌段共聚物.以端羧基聚乙二醇经NHS活化与端氨基聚(Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸)-b-聚乳酸偶联,合成了聚(乳酸-b-Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-b-乙二醇)三嵌段聚合物.利用IR、1H-NMR、GPC和TEM对它们的结构、形态进行了表征,结果表明,所合成的分子量可控、分子量分布窄(Mw/Mn=1.07)的嵌段共聚物,酰化反应产率达70%以上.同时聚乙二醇和Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸被引入到聚乳酸主链中,在聚合物侧链脱保护后有望改善聚乳酸的细胞亲和性。     

聚肽螺旋纳米弯棒的制备与形成机理

通过五元环酸酐（NCA）开环聚合的方法成功合成了聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)（PBLG）聚肽均聚物和聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇（PBLG-b-PEG）聚肽嵌段共聚物，并通过酸解脱苄基及与肉桂醇的酯化反应对PBLG-b-PEG嵌段共聚物改性，制备了聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯-co-肉桂基-L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇（P(BLG/CLG)-b-PEG）改性嵌段共聚物，其聚肽侧链上修饰了可光交联的肉桂酰氧基，其C=C双键在紫外光照射下能发生环加成反应交联聚肽链段。采用四氢呋喃-N,N-二甲基甲酰胺（THF-DMF）有机共溶剂溶解、选择性溶剂（水）沉淀的自组装方法制备了PBLG纳米棒；然后向纳米棒水溶液中加入THF溶剂诱导纳米棒弯曲，制备了纳米弯棒。通过THF的加入量可以调控纳米棒的弯曲程度。利用类似的方法，通过PBLG与PBLG-b-PEG或P(BLG/CLG)-b-PEG共组装制备了螺旋纳米棒（其中PBLG均聚物形成棒状内核、PBLG-b-PEG或P(BLG/CLG)-b-PEG形成表面纳米螺纹），然后向螺旋纳米棒水溶液中加入THF溶剂，但是仅得到了光滑纳米弯棒（表面螺纹...     

AB型聚乙二醇单甲醚-聚(L-丙氨酸)嵌段共聚物自组装过程的核磁共振研究

利用核磁共振方法研究了AB型双嵌段共聚物(MPEG45-b-PA32)在选择性溶剂中的自组装行为及胶束化过程.嵌段共聚物在三氟乙酸中聚氨基酸和聚乙二醇链段均处于自由运动状态,聚丙氨酸链段为无规线团结构.在向该溶液中逐渐加入氘代水的过程中,聚丙氨酸链段又重新聚集形成规整的二级结构.结合1H-NMR和COSY谱分析,结果显示这一自组装过程伴随着聚(L-丙氨酸)链段由无规线团向α-螺旋结构的构象转变,同时嵌段共聚物逐渐形成核-壳型胶束结构.利用透射电镜观察了所形成胶束的形态,嵌段共聚物主要形成粒径150 nm到220 nm的球形胶束.     

聚L-丙氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物纳米胶束的研究

分别以氨基聚乙二醇和氨基聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂,采用开环聚合的方法合成了两亲性聚L-丙氨酸-聚乙二醇(PAE)和聚L-丙氨酸-聚乙二醇单甲醚(PAME)两种嵌段共聚物,其结构经1H NMR,IR,DSC,GPC等表征;利用园二色技术研究了其在水溶液中的二级结构,用芘荧光探针技术研究了其胶束的形成及其临界胶束浓度(CMC),利用透射电镜研究了胶束的形态。结果表明,在水溶液中共聚物链以α-螺旋构象形式存在,在一定条件下嵌段共聚物PAE-1,PAE-2,PAME-1和PAME-2能够形成球形的稳定胶束,PAE-1形成胶束的CMC为3.36×10-5mol.L-1,CMC值受嵌段类型和共聚物中聚L-丙氨酸链段含量的影响。     

聚赖氨酸为主链的牙刷状分子刷的可控合成

设计合成了溴基功能化的赖氨酸单体(Br-lys)并通过关环反应制备了对应的溴代L-赖氨酸N-羧酸酐(Br-Lys-NCA)单体.利用过渡金属引发剂Ni(COD)depe调控的NCA活性开环聚合和顺序添加单体的方法,得到了组成和结构明确的聚(ε苄氧羰基L-赖氨酸)-b-PBrLL(PZLL-PBrLL)两嵌段共聚肽.利用PZLL-b-PBrLL两嵌段共聚肽为大分子引发剂,通过ATRP引发甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯(EGMA),合成了以聚赖氨酸为骨架的牙刷状分子刷.研究发现PZLL-PBrLL两嵌段在四氢呋喃中形成α-螺旋结构,螺旋度随着PBrLL链段的增长而降低,而PZLL-b-(PBrLL-g-PEGMA)形成部分α-螺旋构象,螺旋度随侧链PEGMA增长而减小.     

聚乙二醇单甲醚-聚L-赖氨酸嵌段共聚物的合成及其表征

以L-赖氨酸为原料,先制备Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸,光气法合成Nε-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-羧酸酐[Lys-(Z)-NCA]。以聚乙二醇单甲醚(MPEG)为原料,制备了端氨基聚乙二醇单甲醚(MPEG-NH2),并以此为大分子引发剂,在氯仿中引发Lys-(Z)-NCA开环聚合,经无水溴化氢脱苄,合成不同组成和分子量的聚乙二醇单甲醚-聚L-赖氨酸嵌段共聚物。用IR1、H-NMR、GPC、DSC等对共聚物结构进行了表征。结果表明:MPEG-NH2引发Lys-(Z)-NCA开环聚合得到的是嵌段共聚物,通过1H-NMR谱计算得到了共聚物MPEG-PLL-1、MPEG-PLL-2、MPEG-PLL-3、MPEG-PLL-4中PLL链段的摩尔分数分别为0.553、0.795、0.848、0.861,共聚物数均分子量(Mn)分别为2.3×104、6.1×104、8.6×104、9.5×104。     

基于聚氨基酸的线型-树状聚两性电解质的合成及pH响应性研究

采用开环聚合、发散法以及"点击化学法"合成了线型-树状聚两性电解质.首先通过γ-苄基-L-谷氨酸酯羧酸酐(BLG-NCA)的开环聚合及发散合成法分别合成了叠氮端基聚(γ-苄基-L-谷氨酸酯)(PBLG-N3)及以炔基为内核的带有4个伯氨端基的第2.0代聚酰胺-胺(PAMAM-D2),再将二者通过"点击反应"制备的线型-树状嵌段共聚物PBLG-b-D2作为大分子引发剂,利用其末端氨基引发ε-苄氧羰基-L-赖氨酸羧酸酐(ZLL-NCA)的开环聚合,获得线型-树状嵌段共聚物PBLG-b-D2-(PZLL)4,再经酸解脱除PBLG上的苄基及PZLL上的苄氧羰基,获得目标产物聚(L-谷氨酸)-b-聚[酰胺-胺-聚(L-赖氨酸)](PLGA50-b-D2-(PLL9)4)线型-树状聚两性电解质.通过核磁(1H-NMR)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)和凝胶渗透色谱(GPC)表征了聚合物分子结构、分子量及其分布;通过电导滴定法、1H-NMR、zeta电位、激光光散射(LLS)、扫描电子显微镜(SEM)及圆二色谱(CD)等方法研究了PLGA50-b-D2-(PLL9)4对溶液pH值响应性.结果表明随溶液pH由酸性转变为碱性,PLGA50-b-D2-(PLL9)4显示出了多重胶束化行为,同时不对称的线型-树状分子拓扑结构影响了聚集体的形貌,在酸性pH值下形成以PLGA为核的球形胶束,而在碱性pH值下形成以PLL为核的棒状胶束,并分别伴随着PLGA及PLL链段构象从无规线团向螺旋构象的转变.     

聚丙烯酰胺/聚L-谷氨酸苄酯接枝共聚物的合成及其胶束制备

以聚丙烯酰胺(PAM)为大分子引发剂, 采用开环聚合方法, 在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中引发L-谷氨酸苄酯环内酸酐(BLG-NCA)聚合合成了两亲性聚丙烯酰胺/聚L-谷氨酸苄酯接枝共聚物(PAM-g-BLG), 采用IR, 1H NMR和GPC方法对共聚物结构进行了表征; 用芘作荧光探针, 研究了共聚物胶束的形成及其临界胶束浓度(cmc), 利用动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)研究了胶束的粒径分布和形态. 结果表明, PAM能够引发BLG-NCA开环聚合得到接枝共聚物, 在一定条件下接枝共聚物能够形成球形的稳定胶束, cmc值和胶束粒径随着共聚物中疏水性聚L-谷氨酸苄酯(PBLG)链段含量的增加而减小.     

聚谷氨酸苄酯-聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物的圆二色光谱分析

用三乙胺和双端氨基聚乙二醇分别引发经酯化、环化等处理的谷氨酸开环聚合制备聚谷氨酸苄酯（PBLG）和聚谷氨酸苄酯-聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯嵌段共聚物（PBLG-PEG-PBLG,GEG）。采用圆二色光谱对聚合物溶液的旋光性进行分析,以确定共聚物中PBLG嵌段的构型和含量。结果表明,均聚物和共聚物中的PBLG嵌段都以α-螺旋构型存在,中间的PEG不扰乱其构型,通过聚合物的圆二色性（circular dichroism,CD）计算出的PBLG嵌段含量与核磁共振（nuclear magnetic resonance,NMR）所得结果基本一致。     

聚谷氨酸苄酯-聚乙二醇嵌段共聚物的合成和表征

通过嵌段共聚技术,合成了聚γ－苄基L－谷氨酸（PBLG）作为疏水性链段－聚乙二醇（PEG）作为亲水性链段的嵌段共聚物。用对甲苯磺酸酯化－氨水皂化法合成带有端氨基的聚乙二醇（AT－PEG）,光气－甲苯液相法制备谷氨酸苄酯－N－羟酸酐（BLG－NCA）。用AT－PEG引发BLG－NCA聚合制备PBLG－PEG或PBLG－PEG－PBLG,通过不同的单体、引发剂浓度比调节聚合物分子量。用GPC、^1HNMR、IR对聚合物的结构进行了表征。结果表明,带有端氨基的聚乙二醇确实能引发BLG－NCA生成PBLG和PEG的嵌段共聚物,产物中几乎没有残存的PEG,共聚物的分子量可控。     

聚肽HVLPs的制备与载药性能

通过脱苄基和酯化反应,在聚(γ-苄基L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇(PBLG-b-PEG)嵌段共聚物的PBLG嵌段侧基修饰上可光交联的肉桂酰氧基,得到聚(γ-苄基L-谷氨酸酯-co-肉桂基L-谷氨酸酯)-b-聚乙二醇(P(BLG/CLG)-b-PEG)嵌段共聚物。将P(BLG/CLG)-b-PEG分别与PBLG均聚物、聚苯乙烯(PS)均聚物共混自组装,制备出具有核-壳结构的棒状和球状仿病毒粒子(VLPs),其中,均聚物形成棒状或球状内核,嵌段共聚物构成外壳。利用紫外光照射交联CLG链段固定VLPs壳结构,以N,N′-二甲基甲酰胺(DMF)溶解去除均聚物内核,制备中空仿病毒粒子(HVLPs)。采用扫描电镜、透射电镜表征了组装体的微观形貌。研究表明:DMF可以溶解去除球状VLPs的PS均聚物内核,制备出表面具有条纹的球状HVLPs;而棒状VLPs的PBLG均聚物内核不能被DMF溶解去除。以阿霉素(DOX)为模型药物,研究了球状HVLPs的载药性能,其对DOX的相对载药量可以达到230%,在pH=7.4时72 h药物累计释放量达到80%。     

聚L-谷氨酸γ-苄酯的合成及其结晶结构的研究

利用L-谷氨酸苄酯与三光气反应制备了N-羧基-L-谷氨酸γ-苄酯-环内酸酐(NCA),以正已胺为引发剂,引发NCA开环聚合,合成了分子量为6700的聚L-谷氨酸γ-苄酯(PBLG).利用核磁共振仪(1 H-NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)、傅里叶变换红外光谱(FTIR)以及一维大角X射线衍射仪(1D-WAXD)等表征手...     

聚谷氨酸苄酯-g-(聚四氢呋喃-b-聚异丁烯)共聚物的微观结构与形态

通过可控/活性离子聚合方法设计合成一系列不同共聚组成的聚谷氨酸苄酯-g-(聚四氢呋喃-b-聚异丁烯)的新型嵌段接枝共聚物,即PBLG-g-(PTHF-b-PIB),研究共聚物中支链(PTHF-b-PIB)长度及接枝密度对主链PBLG玻璃化转变温度、α-螺旋二级结构及其转变的影响,研究支链中PTHF链段长度对其双端受限的玻璃化转变及凝聚态结构的影响.结果表明:PBLG-g-(PTHF-b-PIB)共聚物中刚性主链保持α-螺旋二级结构;随着支链长度增加或接枝密度增加,主链PBLG的α-螺旋二级结构特征峰逐渐减弱,玻璃化转变温度逐渐提高,α-螺旋结构发生转变的焓值逐渐增大;在确定接枝密度的情况下,随着支链中PTHF链段长度增加,共聚物中双端受限的PTHF链段结晶逐渐增强,结晶熔融温度及熔融焓均增加;在确定支链中PTHF链段长度的情况下,随着接枝密度增大,支链间链段相互排斥,PTHF链段结晶逐渐减弱.