N-苯甲酰基-N’-1,3,4-噻二唑-2-基硫脲的合成及生物活性研究

本文以苯甲酸为原料,经酰氯化、酰化反应得到中间体苯甲酰基异硫氰酸酯,再与2-氨基-1,3,4-噻二唑经加成反应合成并表征了10种N-苯甲酰基-N’-1,3,4-噻二唑-2-基硫脲3a-3j。初步生物活性测试结果表明:当浓度为10 mg/L时,3a～3d对小麦生根和发芽有一定的调节活性。当浓度为100 mg/L时,大部分化合物对黄瓜灰霉病菌、黄瓜炭疽病菌、水稻纹枯病菌、水稻稻瘟病菌有明显的抑制活性,而对棉花枯萎病菌的抑制活性较差。目标化合物的取代基会影响其生长调节活性和抑菌活性。结合量化计算结果讨论了化合物结构对抑菌活性的影响。     

新型N'-芳基亚甲基-N-(4-取代苯甲酰氧基噻唑-2-基)取代苯甲酰腙的合成与生物活性

利用生物活性亚结构拼接原理,将活性酰腙亚结构与活性噻唑环亚结构进行拼接,设计合成了14个新型N'-芳基亚甲基-N-(4-取代苯甲酰氧基噻唑-2-基)取代苯甲酰腙衍生物.所有目标化合物经1H NMR、IR、质谱及元素分析等手段进行了表征,部分化合物还经过13C NMR进行了确证.抗肿瘤测试结果表明,该系列化合物表现出明显的抗肿瘤活性,其对人口腔上皮癌细胞株(KB)的抑制活性优于对鼻咽癌细胞株(CNE2)的抑制活性;采用离体平皿法对目标化合物进行杀菌活性测试,测试菌种为:小麦赤霉菌、水稻纹枯霉菌、黄瓜灰霉菌、番茄早疫菌、烟草赤星菌和黄瓜炭疽菌.结果表明,在1.0×10-4 g/m L浓度下,目标化合物对部分菌种表现中等抑菌活性.     

2-取代-4-芳基-2H-1,2,3-三唑类化合物的合成及杀菌活性

1,2,3-三唑化合物具有广泛的生物活性,为了发现具有杀菌活性的新型化合物分子结构,以芳醛、硝基甲烷及叠氮化钠为起始原料,合成了11个2-取代-4-芳基-2H-1,2,3-三唑类系列化合物,目标物的收率为51%~91%。核磁共振谱、质谱和元素分析等技术手段对目标化合物的结构经进行了表征。结果表明,在25 mg/L的测试质量浓度下,大部分化合物对小麦赤霉病菌及辣椒疫霉病菌显示出初步的抑菌活性,其中,化合物3a对小麦赤霉病菌的抑制率为80. 4%,化合物3b对黄瓜灰霉病菌为78. 2%,化合物3b及3h对油菜菌核病菌的抑制率分别70. 3%和75. 9%。     

2-苄硫(砜)基-5-甲基-7-取代苄氧基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的合成及抑菌活性研究

以2-苄硫基-5-甲基-7-羟基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,经过醚化、氧化反应分别合成了12个新型的2-苄硫基-5-甲基-7-取代苄氧基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶类化合物5a～5l及其砜基类似物6a～6l,并通过1H NMR,IR,MS和元素分析对所有目标化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,在50μg/mL浓度下,部分化合物表现出了一定的抑菌活性,其中化合物5c,5k和5l对黄瓜灰霉病菌的抑制率分别为61%,69%和85%.     

含吡唑取代基的1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类衍生物的合成及生物活性

以4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑的衍生物和5-吡唑甲酸及其衍生物为原料,设计合成21个未见报道的新的3-取代-6-吡唑基-1,2,4-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物.通过IR和1H NMR及元素分析对化合物结构进行表征.小麦芽鞘法对目标化合物生长活性测试结果表明,所合成的化合物均表现出不同程度的生长活性;抑菌活性测试结果表明部分化合物表现出较好的抑菌活性.其中化合物3g和3h的活性最好,与氯霉素相似.对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌药物最低抑菌浓度(MIC值)3g达到6.25和3.13 mg/L,3h达到12.5和6.25 mg/L.     

新型2-(2'-取代亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷衍生物的合成和菌活性研究

通过结构改造并结合活性基团的拼接合成了11个未见文献报道的新型2-(2'-取代亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷类化合物,所有的目标物的结构都经HNMR,MS,IR和元素分析证实,选择了其中5个化合物对7种细菌进行了抑菌活性1测试,并与市售农药20%三环唑、70%威尔达甲托的抑菌活性进行对比,发现它们比市售农药有更为广泛的杀菌谱,对照农药只对金黄色葡萄球菌有良好的抑菌作用而这些化合物则对所选择的七个菌种均有良好的抑菌作用.其中化合物2-(对氟苯氧乙酰亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷(4c)的杀菌谱很广,它对金色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑杀活性都很好.     

2-(2’,6’-二氯苯基)-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物的微波促进合成及抗真菌、 抗肿瘤活性研究

利用微波促进的方法, 以2,6-二氯苯甲醛、胺和巯基乙酸为原料, 合成了系列N-3位不同取代基团的噻唑烷酮衍生物. 部分化合物在Lawesson试剂作用下, 合成了其系列噻唑烷4-硫酮衍生物. 所有化合物通过IR, 1H NMR, MS和元素分析等方法确定结构. 测试了化合物对黄瓜白粉病菌的抑制活性和对宫颈癌细胞的毒性作用, 部分化合物表现出较好的生物活性.     

新型2-(2'-取代亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷衍生物的合成和菌活性研究

通过结构改造并结合活性基团的拼接合成了11个未见文献报道的新型2-(2'-取代亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷类化合物, 所有的目标物的结构都经¹H NMR, MS, IR和元素分析证实, 选择了其中5个化合物对7种细菌进行了抑菌活性测试, 并与市售农药20%三环唑、70%威尔达甲托的抑菌活性进行对比, 发现它们比市售农药有更为广泛的杀菌谱, 对照农药只对金黄色葡萄球菌有良好的抑菌作用而这些化合物则对所选择的七个菌种均有良好的抑菌作用. 其中化合物2-(对氟苯氧乙酰亚肼基)-1,3-二硫杂环戊烷(4c)的杀菌谱很广, 它对金色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑杀活性都很好.     

2-羟基-1-萘甲醛缩-N(4)-取代氨基硫脲的合成与抑菌活性

苯胺或取代苯胺、二硫化碳与水合肼在氢氧化钾催化下经加成与取代反应合成了10种N(4)-取代氨基硫脲,随后在浓盐酸催化下分别与2-羟基-1-萘甲醛加成合成了10种未见报道的2-羟基-1-萘甲醛缩-N(4)-取代氨基硫脲.通过IR、1 H NMR与13 C NMR对标题化合物进行了结构表征;采用离体法初步测试了标题化合物对6种常见农作物真菌病源菌的抑菌活性,并推测其可能的构效关系.结果表明,标题化合物对水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、番茄早疫病菌、黄瓜枯萎病菌、马铃薯晚疫病菌及辣椒疫霉病菌均表现出一定的抑菌活性,其抑菌活性大小与标题化合物N(4)-取代基中苯环所连取代基的类型与位置有关.     

N-硝基-N，N’-二苯基脲衍生物的合成及抑菌活性

采用"一锅法"设计合成了9个N-硝基脲衍生物,收率50.2%～76.8%.通过红外光谱、核磁共振氢谱及元素分析等测试技术确证了它们的结构.初步抑菌活性测试表明,当质量浓度为50 mg/L时,各化合物对所测试菌种均表现出不同程度的抑菌活性.其中,化合物3d和3e对水稻纹枯菌的抑菌率超过50%.量化计算结果表明,分子中的脲桥是该类化合物的抑菌活性部位.     

N'-(5-芳基-1,3,4(口恶)二唑-2-基)-N-(邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基)硫脲的合成及抑菌活性

将邻苯甲酰磺酰亚胺、1.3,4-(口恶)二唑2个杂环同时引入到酰基硫脲中,合成了12种新的N'-(5-芳基-1,3,4.(口恶)二唑-2-基)-N-(邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基)硫脲化合物,化合物的结构均经元素分析、1H NMR和IR 等测试技术得以确证.抑菌法生物活性测试结果表明,大部分化合物对黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌抑制效果很好,特别是化合物5b和5l对5种病菌抑制率均在87%以上,有的病菌抑制率达到100%.     

3,5-二取代的异噁唑啉类衍生物的合成及杀菌活性研究

取代苯甲醛与盐酸羟胺反应生成取代苯甲醛肟,经氯代得到相应的氯代苯甲醛肟,再和N-乙烯基吡咯烷酮、2-乙烯基吡啶、4-乙烯基吡啶等进行1,3-偶极环加成反应,合成了15个未见报道的异噁唑啉类化合物.其结构经过1H NMR,13C NMR及高分辨质谱表征.初步的生物活性测试结果表明,目标化合物3b对黄瓜灰霉表现出了很好的防效,化合物3c对番茄早疫、花生褐斑和油菜菌核表现出了很好的防效,化合物3e~3o对花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、辣椒疫霉、油菜菌核、水稻纹枯等7种真菌具有很好的防效,表现出了广谱的抑菌活性.     

N′-（5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基）-N-（邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基）硫脲的合成及抑菌活性

将邻苯甲酰磺酰亚胺、1,3,4-噁二唑2个杂环同时引入到酰基硫脲中,合成了12种新的N-′（5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基）-N-（邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基）硫脲化合物,化合物的结构均经元素分析、1H NMR和IR等测试技术得以确证。抑菌法生物活性测试结果表明,大部分化合物对黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌抑制效果很好,特别是化合物5b和5l对5种病菌抑制率均在87%以上,有的病菌抑制率达到100%。     

新型1,2,4-三唑糖苷衍生物的合成及体外抗菌活性测试

以取代1,2,3-噻二唑为原料,合成了一系列未见文献报道的含有1,2,3-噻二唑、1,2,4-三唑的双杂环类硫苷化合物(6a~6d)。 目标化合物的结构经过1H NMR、13C NMR和IR等技术手段表征确认,重点对比了含西弗碱化合物5与还原后化合物6的抗菌活性变化。 体外抑菌测试结果显示,所有化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和白色念珠菌均表现出较好的抑制活性,含有西弗碱化合物5的抗菌活性普遍优于还原后化合物6,其中化合物5d表现出很强的抗菌活性,其最小抑菌浓度优于市售抗菌药氟康唑;所有目标化合物对白色念珠菌的最小抑菌浓度均小于或等于32 mg/L。     

1H-1,2,4-三唑-5-氨基甲酸酯类化合物的合成、结构表征及杀虫、抑菌活性

通过活性基团拼接的方法,将氨基甲酸酯结构和1H-1,2,4-三唑-5-胺有机结合,设计合成了一系列结构新颖的多取代1H-1,2,4-三唑-5-氨基甲酸酯类化合物(5和6),所有化合物的结构经核磁共振(NMR),红外光谱(IR),高分辨质谱(HRMS)及元素分析等方法确证.初步杀虫活性测定结果表明,大部分化合物对桃蚜[Myzus persicae(Sulzer)]具有良好的杀虫活性,致死率大于90%.精密毒力测试结果表明,化合物5b的半致死浓度(LC_(50))为9.49μg/m L,具有进一步研究开发的价值.抑菌活性初步测试结果表明该类化合物的抑菌活性一般,在50μg/m L浓度下少数化合物也表现出一定的离体抑菌活性.对此类化合物的构效关系进行了讨论.     

N-芳基-4-(吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺衍生物的合成及生物活性研究

利用Hantzsch反应合成了13个N-芳基-4-(吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-胺衍生物,所有化合物的结构均经1H NMR,MS及元素分析确证.研究发现,溶剂对不同取代基的目标化合物的合成影响很大.生物活性测试结果表明,化合物均具有一定的杀菌活性.其中,化合物6c对番茄早疫和苹果轮纹、化合物6g对番茄早疫、化合物6h对黄瓜黑腥及化合物6i对苹果轮纹均显示80%以上的杀菌活性.     

1-环丙基-6-氟-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的合成及其抗菌活性研究

以1-环丙基-6-氟-7-氯-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸为原料经过两步反应合成出了16个新的1-环丙基-6-氟-7-(4-酰基-1-哌嗪基)-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸, 并利用IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, MS谱及元素分析对其结构进行了表征. 初步体外抗菌活性研究表明, 大部分目标化合物对大肠杆菌有一定的抑菌活性, MIC值在0.312～20 g/mL之间, 但活性低于对照物环丙沙星和氧氟沙星; 目标化合物对绿脓杆菌无抑菌活性, 最低抑菌浓度(MIC)均大于20 g/mL.     

1,3-二取代-1H-1,2,4-三唑-5-胺类化合物的合成、结构表征及抑菌活性

以硝基胍、醛和卤代烷烃为原料,通过肼解、缩合、烷基化和酸催化分子内环化等反应,合成了一系列结构新颖的1,3-二取代-1H-1,2,4-三唑-5-胺类化合物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR、IR以及HRMS等方法确证.初步离体抑菌活性测定表明,在50 mg/L药剂浓度下,大部分化合物均具有一定的抑菌活性.相对于其他目标化合物,1-正丁基-3-(4-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-胺(6y)表现出较广谱的抑菌活性,对五种病原菌的抑菌活性均在53%以上.该类化合物合成简单,易于衍生化,可作为抑菌先导化合物进行优化.     

1-(2,4-二氯苯基)-1-氨基-4,4-二甲基-2-(1,2,4-三唑-1-基)-3-戊酮(醇)的合成及生物活性研究

通过不同的胺对烯唑醇前体1的1,4-亲核加成反应,合成了目标化合物2,并将其还原得到了其还原产物3.生物活性测试结果发现,化合物3表现出较好的杀菌活性及一定程度的植物生长调节活性.     

2-氰基-3-甲硫基-3-(4-甲基或6-甲基苯并[d]噻唑-2-氨基)丙烯酸酯类化合物的合成和抗病毒活性研究

以氰基乙酸和氰基乙酸乙酯为起始原料,采用活性基团拼接的方法,将苯并噻唑基团引入氰基丙烯酸酯中,设计合成了14个含有苯并噻唑基团的氰基丙烯酸酯(酰胺)类化合物3.所有化合物结构经过1H NMR,13C NMR,红外光谱和元素分析确证,并对所合成的目标化合物3进行了室内抗烟草花叶病毒(TMV)和抗黄瓜花叶病毒(CMV)活性测试.结果表明该类化合物具有一定的抗TMV和抗CMV活性.在0.5 mg/mL时,化合物3b,3c,3d对CMV表现出较好的活体治疗活性,抑制率分别为46.3％,45.1％,43.7％.