分子伞辅助药物输送

随着新药的不断开发,药物在生物体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME／T）等性质已经引起了人们的高度重视。寻找合适的药物载体提高药物分子的水溶解度、稳定性和膜渗透能力从而进一步提高药物在生物体内的吸收,已经成为药物设计开发的一个新领域。近年来,分子伞作为一种新的药物载体被报道,本文介绍了其研究概况。     

前言

这一期金属药物专刊内容丰富多样。不仅反映了各个方面的发展趋势, 展示了我们的研究成果, 而且从所涉及的内容可以感觉出多种新意,也涉及一系列难以解决的问题。 主要是研究思路上的创新。 上世纪70年代铂类抗癌药物的研究与开发带来金属药物的复兴。至今研究的兴趣有增无减。尽管如此, 人们逐渐认识到一个问题。起始阶段金属药物的研究思路和模式受当时药物化学的学术思想影响很深。药物化学的基本概念和思路是上世纪中期研究有机化学治疗剂的活性与结构的关系总结出来的。当时 “一种药物一种靶”的药物化学概念和合成-筛选的研究模式占化学治疗剂研究的主导地位。 以DNA为靶分子的有机抗癌药研究是当时的热点,因此在抗癌金属药物研究中,也认定DNA为靶分子,认定与DNA结合为抗癌活性的分子基础,因此研究策略着重在设计和合成预期能够与DNA选择性结合的各种过渡金属配合物,用抑制癌细胞生长的试验筛选有效配合物。而且,还依据药物化学的基本原则,以药物与靶分子（或受体）的亲合力大小为预估活性的指标,使得我们在设计候选化合物时把药物小分子与靶分子加合物的热力学稳定性当作最重要的依据。尽管化学家在设计化合物时尽量寻求分子的多样性,但是由于对靶分子的亲和力的高低不能反映药理活性,绝大多数化合物没有可药用的效果。不仅抗癌药物,在其他方面也是如此。我们不得不考虑传统思路和方法上存在的不完善的地方。第一,从构-效关系出发基于改变分子结构以设计药物的化学途径存在不完善的地方。FDA批准碳酸镧作为晚期肾衰患者的高磷酸血症用药是最对我们研究稀土药用多年的人感到遗憾和困惑,但也是一个启发。为什么我们就没想到利用磷酸镧难溶这个最初级的化学知识把肠内的磷酸盐沉淀、排出体外。减少吸收呢？现在看来,在药物创新研究中,从病理过程中的关键环节出发研究如何用金属化合物的性质去纠正或干预是一条值得注意的途径。这条途径是：依据疾病发生发展的各个病理环节可以设计干预某一环节的药理作用,在从潜在的药理作用去寻找或设计药物。第二个问题是过度拘泥于对特定靶分子的结合。在这样的思路指导下,把结合特定的靶分子当作核心设计思想是不合适的,至少对于金属药物是不全面的。现在,即使在研究有机分子的药理作用时,对靶分子概念的理解发生了很大变化,甚至在某些场合靶分子已经被淡化了。实际上,有太多的药理作用没有特定的靶分子;有很多药理作用不能用传统的靶分子概念去解释。对于金属药物来说更是如此。而且,金属离子及其配合物不可能有选择地只跟一种受体或者一种靶分子作用。Fricker 以Metal based drugs: from serendipity to design为题写了一篇非常重要的综述[1]。他提出不能只看DNA一种靶分子,还有很多能够与金属物种作用的生物分子;而且也还有很多可以参与但是没有特定靶分子的反应。例如,通过用金属干预活性氧/活性氮物种的形成、转化以及用金属与蛋白质的邻二巯基的结合来改变细胞内/外氧化还原状态。 其次,思路的创新表现在视野的开阔上。回想当年金属药物的研究有几个无形的框框限制了它的发展。从顺铂引发金属抗癌药物研究热,也推动了金属药物研究的迅速升温。但是追随这一思路的药物研究大都是利用重金属对癌细胞或对细菌和病毒的杀伤力。现在,突破了这个框框,研究对象扩大了。各种金属（也包括配体）干预细胞生命过程,干预人体代谢功能、干预神经传导等等药理活性的发现和利用成为研究热点。尤其是在心血管病、糖尿病、脑神经退行性病变等慢性病方面更体现干预策略的重要性。另外一个突破是由中药矿物药研究引起的。雄黄和砒石的抗癌作用研究结果不仅提出了一个新的抗癌作用机制,而且从雄黄研究看出强毒金属的极难溶解的矿物可能成为维持有效的极低浓度,同时控制毒性的方法。这一原则在朱砂等矿物药中也看到类似的结果。思路的拓宽还与近年来生物医学的一个发展趋势有关。这就是人们慢慢认识到疾病与疾病之间的关系。这些关系通过代谢网络和信号网络所联系。为什么“治一经,损一经”？几种疾病并发的内在联系是什么？能否在掌握这个关系的基础上发现多种效果的药物？人们突破了对一个患者同时发生的几种疾病“分而治之”的框框,力图找到疾病之间的联系,采取“重点突出,多向干预”的策略。在这方面,有时金属化合物有其独到之处。钒化合物就是一类同时具有降糖、抗癌、保护心脏和神经细胞等作用的化合物。它们的“多重作用”很可能是由于干预一两个共同的病理环节所造成的。本来从人的整体病理学看,糖尿病、心血管病、神经退行性病变以至恶性肿瘤之间存在有共同环节。因此,干预这些共同环节发挥“多重作用”是可能的。 第三,如果达到上述目标,就要引入细胞生物学和分子生物学的概念和方法来研究金属化合物对于细胞网络的干预和影响。显然这已经成为金属药物研究的重要研究模式,也已经得到许多重要成果,例如三氧化二砷和雄黄之所以能够被现代临床医学接受就是因为能够用细胞生物学和分子生物学的概念和方法来解释其药理作用。同样对于钒化合物的降糖作用,对碳酸锂对神经系统的作用都是如此。不过现有的研究方法仍有局限性。我们只能研究干预细胞网络（包括决定物质和能量代谢的分子转换网络和决定细胞增殖、分化、存活和凋亡的信号转导网络）中的一条途径或一两个环节,而全细胞网络则是由多条途径组成的。途径之间相互沟通和制约,牵一发动全身。即便是只与两三种靶分子作用,它也会牵动其它途径,而影响全局。针对这一问题,Jakupec 等以Antitumour metal compounds: more than theme and variations,为题发表了他们的看法[2]。但是在研究方法上仍然是一难题。目前把希望寄托在金属组学、代谢组学、蛋白组学等等组学方法结合系统生物学的理论处理上。不过,要想预测和解释细胞系统和人体系统对金属化合物的整体反应还为时尚早。 最后,金属药物的吸收、分布、代谢、排出和毒性（所谓ADME/Tox)的行为不容忽视。我们应该看到,吸收、分布、代谢、排出这几个性质决定药物的药效和毒性。从Gd核磁成像剂引起的严重副作用可以看出几个过去没有重视的问题： 1 药物是给患者使用的。它在某些病理条件下的吸收、分布、代谢、排出会与正常人不同,因此毒性和活性都可能不同。 2 金属化合物的代谢及在体内的转化与有机化合物不同,作为活性载体的金属是不变的,所有转化仅仅是配体交换和氧化还原等化学转化。不过转化决定了吸收、分布、排出的途径和量,也就决定毒性。 3 金属药物的设计仅仅依据结构与药效的关系是不够的,必须全面考虑ADME/Tox的性质。 这期专刊的稿件各有特色,很难概括大家的成果和问题。因此,在这篇前言里,只是发表几点读后感。虽然难以求全,但是只要能够激发读者的兴趣,引起不同意见间的讨论,就达到目的了     

《化学进展》2002年度分类索引

无机化学硅基分子筛及其在精细化学品合成中的应用 14 ( 1) ,0 0 1手性金属 Salen配合物在不对称催化中的应用 14 ( 1) ,0 0 8镍酶及其模型化合物的研究 14 ( 1) ,0 47金属β-二酮化合物用于 MOCVD法生长铁电氧化物薄膜 14 ( 1) ,0 6 1错配核酸识别修复的研究进展 14 ( 4 ) ,2 39稀土跨膜的荧光法与膜片钳法研究 14 ( 4 ) ,2 46膜片钳在生命化学中的应用 14 ( 4 ) ,2 5 1金属在生物和医学中的作用 14 ( 4 ) ,2 5 7金属离子对蛋白质的折叠、识别、自组装及功能的影响 14 ( 4 ) ,2 6 3无机物 ADME/ Tox研究 14 ( 4 ) ,2 73钒化合物生物效…     

金属组学和金属蛋白质组学技术于生物医药研究的应用

金属是生命过程中必不可少的辅助因子,是许多关键细胞进程中的必需元素。金属组学作为一门新兴的研究领域,旨在了解并揭示基于金属的生命过程的分子机制及金属的生物活性,相关研究在近年来得以蓬勃发展并受到广泛关注。本文详述了金属组学的概念及相关研究技术,重点介绍金属组学的一个重要研究分支——金属蛋白质组学,并对该领域应用于生物医药研究取得的进展进行综述,内容涵盖金属/金属药物在单细胞层面的摄取研究,组织和器官中的金属/金属药物分布研究、及其在细胞内结合靶点蛋白的鉴定及表征,金属蛋白的生物信息学分析等方面。基于以上研究现状,进一步探讨了金属组学技术在生物医药研究中所面临的挑战及发展前景。     

抗癌多金属氧酸盐

多金属氧酸盐具有独特的结构特征及优良的理化性能,已引起国内外科技工作者极大的兴趣与关注,特别是多金属氧酸盐作为抗癌化疗药物的研究,更成为本领域科学研究的前沿之一。本文综述了多金属氧酸盐作为抗癌生物活性药物的国内外研究进展,其内容主要包括多金属氧酸盐抗癌作用依据,同多、杂多金属氧酸盐不同结构类型的体外抗癌作用、体内抗癌作用及其抗癌作用机制等,提出了多金属氧酸盐抗癌研究应重点解决的几个问题,为进一步研究多金属氧酸盐抗癌药物活性提供了参考。     

99mTc放射性药物化学

^99mTc放射性药物在科学研究和临床上已经得到了广泛的应用,但如何发展药效更好的药物以适应临床诊断的需求,依然是亟待解决的问题。新药物配体和金属核的引入以及新的标记方法的发展是目前^99mTc的放射性药物的热点。本文介绍^99mTc放射性药物化学的几种新标记方法,包括羰基锝标记的新型配体和新方法、^99mTc高价配合物的制备和应用等,旨在对有关研究者提供参考。     

导电聚合物在药物可控释放领域的应用

导电聚合物(conducting polymers,CPs)是一类与金属具有相似的电、磁和光学特性的有机聚合物,电刺激会引起其氧化-还原状态的改变,从而导致CPs的电荷量、掺杂水平、导电性以及体积发生变化.利用CPs的这些特性,可将其用于药物、蛋白质以及基因等的传递和可控释放.通过对CPs基体进行化学物理修饰,可以扩大CPs基体的载药品种、提高载药量以及优化药物控释手段.本文简要介绍了CPs的性能和制备方法,对CPs基药物传递体系的药物担载和释放机理进行了详细的讨论,并归纳总结了近年来国内外以CPs为基体的药物传递体系的研究进展,最后对CPs基药物传递体系所面临的问题和未来发展进行了总结和展望.     

新型阳离子脂质体制备及应用研究

阳离子脂质体是目前使用最广泛的脂质体之一,作为载药系统,已被广泛应用于临床诊断和治疗。作为纳米型载体,它既可以包载基因/药物,也可以包载诊断试剂,还可以两者同时包载。将阳离子脂质体应用于医药,既可以提高药物的体内稳定性,有利于药物在体内的长循环;又可以缓释药物,延缓肾代谢,降低药物的毒副作用。本文检索了近年来国内外关于阳离子脂质体制备研究的相关文献,分析和归纳了包括固醇衍生物阳离子脂质体、氨基酸/多肽阳离子脂质体以及含糖阳离子脂质体等多种类型的新型阳离子脂质体的制备和应用研究,以便为将来的深入研究提供参考和借鉴。     

热分析技术在药物研究中的应用

本文综述了热分析法在药物研究中的应用及发展趋势。由于热分析技术的发展和热分析仪的不断改进及自动化程度的提高,热分析法在药品检验、新药开发、剂型研究以及药物的热分解动力学研究等方面发挥越来越大的作用。     

功能化金属-有机框架材料在肿瘤治疗中的研究进展

恶性肿瘤由于其易转移、复发等特点，已经严重危害到人类的生命健康.近年来，研究人员设计了大量纳米药物载体，将抗肿瘤药物安全有效地运载到肿瘤，有效地提高了药效并降低了毒副作用.金属有机框架材料（metal-organic frameworks，MOFs）是一类有序、多孔的晶态材料，具有比表面积大、结构可设计性强、易生物降解等独特优势，已经被广泛应用于气体吸附与分离、催化、药物传递、生物大分子固载以及肿瘤治疗等方面.目前，基于MOFs的生物医用研究主要集中在MOF材料的可控合成，表面修饰，基于MOF独特理化性质发展的多模式成像技术以及肿瘤靶向的药物运载技术等几个方面.主要介绍了基于MOFs构建的生物功能化材料在肿瘤治疗中的应用，并对其在生物医学领域的应用进行了展望.     

A model validation and consensus building environment

Over half of the failures in drug development are due to problems with the absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity, or ADME/Tox properties of a candidate compound. The utilization of in silico tools to predict ADME/Tox and physicochemical properties holds great potential for reducing the attrition rate in drug research and development, as this technology can prioritize candidate compounds in the pharmaceutical R&D pipeline. However, a major concern surrounding the use of in silico ADME/Tox technology is the reliability of the property predictions. Bio-Rad Laboratories, Inc. has created a computational environment that addresses these concerns. This environment is referred to as KnowItAll. Within this platform are encoded a number of ADME/Tox predictors, the ability to validate these predictors with/without in-house data and models, as well as build a 'consensus' model that may be a much better model than any of the individual predictive model. The KnowItAll system can handle two types of predictions: real number and categorical classification.     

A model validation and consensus building environment

Over half of the failures in drug development are due to problems with the absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity, or ADME/Tox properties of a candidate compound. The utilization of in silico tools to predict ADME/Tox and physicochemical properties holds great potential for reducing the attrition rate in drug research and development, as this technology can prioritize candidate compounds in the pharmaceutical R&D pipeline. However, a major concern surrounding the use of in silico ADME/Tox technology is the reliability of the property predictions. Bio-Rad Laboratories, Inc. has created a computational environment that addresses these concerns. This environment is referred to as KnowItAll®. Within this platform are encoded a number of ADME/Tox predictors, the ability to validate these predictors with/without in-house data and models, as well as build a ‘consensus’ model that may be a much better model than any of the individual predictive model. The KnowItAll® system can handle two types of predictions: real number and categorical classification.     

One-Pot Multicomponent Synthesis of Methoxybenzo[h]quinoline-3-carbonitrile Derivatives; Anti-Chagas,X-ray,and In Silico ADME/Tox Profiling Studies

Several methoxybenzo[h]quinoline-3-carbonitrile analogs were designed and synthesized in a repositioning approach to developing compounds with anti-prostate cancer and anti-Chagas disease properties. The compounds were synthesized through a sequential multicomponent reaction of aromatic aldehydes, malononitrile, and 1-tetralone in the presence of ammonium acetate and acetic acid (catalytic). The effect of the one-pot method on the generation of the target product has been studied. The compounds were in vitro screened against bloodstream trypomastigotes of T. cruzi (NINOA and INC-5 strains) and were most effective at showing a better activity profile than nifurtimox and benznidazole (reference drugs). A study in silico on absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADME/Tox) profiling to help describe the molecular properties related to the pharmacokinetic aspects in the human body of these compounds was reported. In addition, X-ray data for the compound 2-Amino-5,6-dihydro-4-(3-hydroxy-4-methoxy-phenyl)-8-methoxybenzo[h]quinoline-3-carbonitrile 6 was being reported. Spectral (IR, NMR, and elemental analyses) data on all final compounds were consistent with the proposed structures.     

精制透骨消痛颗粒防治骨性关节炎的计算机药理学

采用分子相似性分析、化学空间、分子对接、生物网络技术和药代动力学性质预测等计算机药理学方法研究中药精制透骨消痛颗粒中514个化合物的药理学机制. 结果表明: 该复方所含化合物在化学结构上具有多样性及大部分化合物在化学空间上具有类药性质; 通过514 与35个骨性关节炎疾病相关的公认靶标的相互作用及它们在靶空间的分布上阐明了精制透骨消痛颗粒防治骨性关节炎的可能作用机理, 发现了一些潜在的活性分子; 通过分析药物库中骨性关节炎的药物-靶点的作用网络及精制透骨消痛颗粒中分子-靶点的作用网络的异质性值、特征路径长度等特征, 揭示精制透骨消痛颗粒的多药物、多靶点、多途径分子作用机制. 结果有助于理解中药精制透骨消痛颗粒的复杂作用机制.     

Crystal structure analysis,Hirshfeld surface analysis,spectral investigations (FT-IR,FT-R), DFT calculations,ADMET studies and molecular docking of 3H-Methyl-1H-pyrazole-1-carboxamide (3MPC)

On 3H-Methyl-1H-pyrazole-1-carboxamide (3MPC), Single crystal XRD, Fourier Transform Infrared Spectroscopy, Fourier Transform Raman Spectroscopy, Molecular Electrostatic Potential, Density function theoretical analysis and Molecular docking analysis are conducted. The target protein docking experiments revealed that the small molecule (MET) is a good molecule that docks well with several Nav channel 1 targets. Molecular Electrostatic Potential (MEP) aids in the optimization of protein-ligand electrostatic interactions. The molecular surface and hydrogen bonding interactions in the 3MPC crystal structure were located and analyzed using a fingerprint plot and Hirshfeld Surfaces. DFT–B3LYP calculations with the 6-31G (d,p) basis set are used to establish the optimised structure of the MET molecule, and the measured vibrational frequencies are compared to experimental values. The parameters of absorption, distribution, metabolism, excretion (ADME) and toxic (Tox) were assessed using the online server preADMET.     

The utility of semi-automating multiplexed assays for ADME/Tox applications

ADME-Tox testing examines the effects of an organism, tissue or cell on a compound, as well as the effects that the compound has on an organism, tissue or cell, and has gained in importance in the overall drug discovery process over the past twenty years. This is due to the rising percentage of drug candidate attrition in the 1990s and early 2000s due to adverse ADME/Tox profiles. The increased importance placed upon ADME/Tox testing has brought about new types of in-vitro assay technologies utilizing microplates to deliver the most pharmacologically relevant data. These tests, however, have typically been performed sequentially, where multiple assays over multiple microplates are used. This typically leads to increased time and cost required to generate the required information, and can sacrifice data quality. Multiplexed assays, however, where more than one piece of data can be attained from a single well or a single microplate, performed using appropriate liquid handling and detection instrumentation, can improve data quality and reduce the time and expense required to attain this information.