不对称催化氢化制备（S）—（＋）—萘普生：Ⅰ.不对称催化剂的合成及催化性能

全过程合成出手性双膦配体２，２’－双（二苯基膦）－６，６’－二甲基联苯，以金属钌为中心原子，制备出几种不对称催化剂。通过考察不对称氢化制备（Ｓ）－（＋）－萘普生的反应光学收率，研究了催化剂的催化性能，并与联萘型双膦配体催化剂进行了比较。     

有机溶剂—水以液相体系脂肪酶不对称水解合成S—（＋）—萘普生

采用有机溶剂－水双液相体系作为反应介质，并用键合有一Ｃ６Ｈ５的无定型多孔硅胶作为分散在两相间的接触面。用圆柱状假丝酵母脂肪酶对萘普生甲酯进行不对称水解，考察了酶浓度、体系ＰＨ值、温度、分散剂对反应的影响，当转化率为２４．３％时，产品萘普生的对映体守量值为９４．９％，剩余底物萘普生甲酯的对映体过量值为３０．５％，当以异辛烷作为有机相时，该体系酶催化水解的对映体比率约为５０。     

钯催化α-(6-甲氧基-2-萘基)乙醇的不对称羰基化反应

不对称羰基化可产生多种手性分子，而这些手性分子是合成药物和农药等重要前体［１］．光学活性的α－芳基丙酸类如Ｓ－布洛芬和萘普生是很重要的非麻醉性镇痛消炎药．以不对称氢甲酰化反应和氢羧基化反应制备光学活性的布洛芬和萘普生已有报道［２，３］，但这些不对称羰...     

有机溶剂-水双液相体系脂肪酶不对称水解合成S-(+)-萘普生

采用有机溶剂－水双液相体系作为反应介质，并用键合有—Ｃ６Ｈ５的无定型多孔硅胶作为分散剂增大两相间的接触面，用圆柱状假丝酵母脂肪酶对萘普生甲酯进行不对称水解．考察了酶浓度、体系ｐＨ值、温度、分散剂对反应的影响．当转化率为２４．３％时，产品萘普生的对映体过量值（ｅｅ）为９４．９％，剩余底物萘普生甲酯的对映体过量值（ｅｅ）为３０．５％，当以异辛烷作为有机相时，该体系酶催化水解的对映体比率（Ｅ）约为５０．     

膜反应器中萘普生甲酯的动态拆分

在碱催化连续原位消旋条件下,利用CRL脂肪酶（Candida rugosa lipase）催化的萘普生甲酯立体选择性水解反应。动态拆分制备（S）－普生。使用硫水硅橡胶膜隔离生物催化拆分反应和碱催化消旋反应,解决了常规动态拆分反应中生物催化剂难以承受原位化学消旋苛刻反应条件的难题。为了利于从水－有机溶剂乳化体系中分离产物和克服产物抑制,将亲水半透膜引入搅拌罐反应器,在该膜反应器中进行动态拆分反应。当转化率超过60％时,产物（S）－萘普生的对映体过量值（eep)仍在96％以上,在反应过程中还发现CRL脂肪酶同工酶的转化。     

PVP—PdCI2—CuCI2／PPh3体系催化α—（6‘甲氧基—2’—萘基）乙醇羰化反应研究

首次用高分子负载型双金属催化剂PVP－PdCI2-CuCI2/PPh3体系催化α-（6'甲氧基－2'－萘基）乙醇与一氧化碳及甲醇进行碳化反应制备萘普生甲酯,分别对温度、压力、时间、P／Pd比等影响因素进行了考察,在反应条件为100℃、16-20h、CO压力为4．0MPa、P/Pd＝3时,转化率可达97．4％,异正比为14．4,在同样条件下制备萘普生乙酯及萘普生异丙酯,转化率及选择性均有明显下降。另外,该催化剂体系也可催化其它类型α－芳基乙醇的羰化反应。     

手性高效液相色谱法测定1—（6‘—甲氧基萘）乙醇不对称氢酯基化反应

在自制的硅基纤维素－三（３，５－二甲基苯基氨基甲酸酯）高效液相色谱手性固定相上（ＨＰＬＣ－ＣＳＰ），优化了１－（６＇－甲氧基萘）乙醇氢酯基化反应产物－萘普生甲酯手性分离的条件，测定了相应的一系列不对称氢酯基化反应产物的对映体过剩值（ｅ．ｅ．值）。结果表明，在ＣＤＭＰＣ－ＣＳＰ手性柱上用ＨＰＬＣ测定此类不对称催化反应的光学产率，评价催化剂体系的手性选择是一种非常理想的方法。     

对萘普生和萘普生甲酯的毛细管电泳手性分离

以磺化β－ＣＤ作为手性分离添加剂,分别对萘普生和萘普生甲酯进行了手性分离研究,当磺化β－ＣＤ的浓度为３．５％（Ｗ／Ｖ）时,萘普生和萘普生甲酯的手性分离度都可大于２,但萘普生与萘普生甲酯不能达到同时拆分。如果同时以磺化β－ＣＤ和ＨＰ－β－ＣＤ作为作为手性分离添加剂,则可对萘普生甲酯达到同时拆分,当磺化β－ＣＤ和ＨＰ－β－ＣＤ的浓度分别为３．５％和１．５％（Ｗ／Ｖ）时,对萘磺生和萘普生甲酯两种消旋体的     

反相键合相高效液相色谱法分离测定萘普生

建立了分离测定萘普生和溴代萘普生的反相键合相高效液相色谱法。采用ＯＤＳ柱，以添加５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸并用高氯酸调节ｐＨ为２．５的８０％甲醇－水溶液作为流动相，以苯甲酸为内标物，测定了不对称合成工艺产物中萘普生和溴代萘普生的含量。方法的准确度分别为９９．８３％～１０２．０７％（萘普生）和９９．０％～１００．８３％（溴代萘普生），相对标准偏差分别小于２．５８％（萘普生）和３．６４％（溴代萘普生）。方法可用于工艺条件的选择和质量检测。     

反相键合相高效液相色谱法分离测定萘普生

 建立了分离测定萘普生和溴代萘普生的反相键合相高效液相色谱法。采用ＯＤＳ柱，以添加５０ｍｍｏｌ／Ｌ乳酸并用高氯酸调节ｐＨ为２．５的８０％甲醇－水溶液作为流动相，以苯甲酸为内标物，测定了不对称合成工艺产物中萘普生和溴代萘普生的含量。方法的准确度分别为９９．８３％～１０２．０７％（萘普生）和９９．０％～１００．８３％（溴代萘普生），相对标准偏差分别小于２．５８％（萘普生）和３．６４％（溴代萘普生）。方法可用于工艺条件的选择和质量检测。     

非甾体消炎药萘普生不对称合成研究

萘普生[(S)-(+)-S-(6'-甲氧基-2'-萘基)丙酸]是一种非常重要的非甾体消炎镇痛药。以(2R,3R)-酒石酸二甲酯为手性辅助剂,2-甲氧基萘经溴代、丙酰化、缩酮化、不对称溴化、水解、立体专一性重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生,化学收率44%。制备的萘普生的光学纯度([α]~D^2^5=+63.5ⅲ)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求。     

脂肪酶催化一步酯化协同拆分合成S-萘普生淀粉酯前药

利用CRL脂肪酶选择性催化外消旋萘普生甲酯与玉米淀粉进行转酯化反应合成光学纯S-萘普生淀粉酯前药,同时达到拆分外消旋萘普生的目的。考察了有机溶剂、脂肪酶用量、底物浓度比、反应温度对酯化协同拆分反应的影响,结果表明在异辛烷中脂肪酶CRL可以催化S-萘普生甲酯与淀粉发生转酯化反应同时完成外消旋萘普生的拆分,并且在脂肪酶用量为10%、底物浓度比为1:3、异辛烷用量为15mL、反应温度为60℃的条件下反应6d,外消旋萘普生甲酯的转化率为27.2%,产物对应体过量值eep高达99.4%可以作为萘普生的前药进行应用。     

薄层光密度法测定低含量的N－（α－萘基）咔唑和N－（β－萘基）咔唑

测定了光诱导ＳＲＮ１反应生成的Ｎ－（α－萘基）咔唑和Ｎ－（β－萘基）咔唑。光化学反应产物用硅胶板展开，外标法定量，测定波长２８８ｎｍ，斑点的线性范围０～２μｇ，回收率１００．５％，相对标准偏差４．８％，Ｎ－（α－萘基）咔唑含量＜１％，Ｎ－（β－萘基）咔唑含量２．２６％。     

手性助剂诱导下的α,β—不饱和酮的不对称加氢反应及其在合成（R）—…

在ＴＨＦ溶液中，４０－６０℃及０．３－０．５ＭＰａ氢压条件下，「ＲｕＣｌ２（ｃｈｔ）」２＋（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ手性催化主本系催化不饱和手性缩酮２选择加氢，再经脱去手性二醇，即可高立体选择地制得（Ｒ）－３－甲基环十五烷酮（４），（Ｒ）－（－）－麝香酮），化学收率≥９５％，     

底物,水量对脂肪酶不对称拆分萘普生的影响

选择了一种便于底物－产物分离的微水－有机两相体系,将对Ｓ－（＋＿萘普生酯有高度对映体选择性的ＣＣＬ脂肪酶固定于硅藻土上。合成了了一种能提高酶催化反应速度的激活的酯－萘普生氯乙酯。     

Chiral Separation and Optical Purity Determination of Naproxen and Its Esters by Capillary Electrophoresis with Sulfonated

以磺化β－环糊精作为手性分离添加剂,分别对萘普生、萘普生甲酯和萘普生氯乙酯进行了毛细管电泳手性分离研究,当以含40g/L的磺化β－环糊精的0.010mol/L的三羟甲基氨基甲烷－柠檬酸为缓冲液（pH5.0）时,上述3种化合物的手性分离度分别为2.19、2.60和1.99。手性化合物的出峰时间和校正峰面积的相对标准偏差分别为2.84％和6.26％,而两对映体的相对出峰时间和相对校正峰面积的相对标准偏差分别为0.52％和1.86％。对萘普生和萘普生氯乙酯的实际样品进行了光学纯度测定,测定结果与HPLC进行了比较。     

脂肪酶的固定化及其在有机酶促反应中稳定性研究

利用吸附法,将圆柱状假丝酵母脂肪酶固定于４种疏水性不同的载体上,固定化酶的活性及稳定性随载休疏水性的增大而增大。用ＹＧＷ－Ｃ６Ｈ５作为载体,在有机溶剂－水双液相体系中催化萘普生甲酯的不对称水解,反应１２０ｈ转化率为２４．７２％,产品的对映体过量值为９４．８２％。     

萘普生及其酯类的手性分离和光学纯度测定

以磺化β－ 环糊精作为手性分离添加剂, 分别对萘普生、萘普生甲酯和萘普生氯乙酯进行了毛细管电泳手性分离研究, 当以含４０ ｇ／Ｌ 的磺化β－ 环糊精的０ ．０１０ ｍｏｌ／Ｌ 的三羟甲基氨基甲烷－ 柠檬酸为缓冲液（ｐＨ５．０） 时,上述３ 种化合物的手性分离度分别为２ ．１９ 、２ ．６０ 和１ ．９９ 。 手性化合物的出峰时间和校正峰面积的相对标准偏差分别为２ ．８４ ％ 和６ ．２６％ , 而两对映体的相对出峰时间和相对校正峰面积的相对标准偏差分别为０ ．５２ ％和１ ．８６ ％ 。 对萘普生和萘普生氯乙酯的实际样品进行了光学纯度测定, 测定结果与ＨＰＬＣ 进行了比较。     

有机溶剂中(R)-醇腈酶催化不对称合成(R)-苯乙醇腈

 研究了来源于杏仁的（R）－醇腈酶在有机溶剂异丙醚中催化苯甲醛与HCN不对称合成（R）－苯乙醇腈，初步探讨了来源于不同杏仁的（R）－醇腈酶的筛选、最适酶量的确定以及底物HCN与苯甲醛的配比、底物浓度、酶的微环境pH和反应温度对不对称合成反应的影响．结果发现，来源于苦杏仁的（R）－醇腈酶优于来源于甜杏仁的（R）－醇腈酶．优化的反应条件为：最适酶量150g／L，HCN与苯甲醛的配比2．5，苯甲醛浓度300mmol／L，酶的微环境pH5．4，反应温度0～5℃．在该优化反应条件下，反应平衡转化率和产物的光学纯度均高达99％以上．     

多相不对称催化氢化研究进展*

本文综述了多相不对称催化氢化反应的最新研究进展.特别是对最近几年来两个典型的多相不对称催化氢化体系即酒石酸盐修饰镍催化剂催化β-酮酸酯的不对称氢化反应体系和金鸡纳生物碱修饰铂催化剂催化α-酮酸酯的不对称氢化反应体系进行了详细的介绍和讨论,同时展望了多相不对称催化氢化反应研究的前景.