基于雌激素β受体结构雌激素类化合物的三维定量结构-活性关系与分子对接研究

雌激素类化合物由于其对人和野生动物健康的负面影响而受到广泛关注.雌激素受体存在α和β两种亚型,由于雌激素β受体（ERβ）与α受体（ERα）两者结合腔中的氨基酸序列存在明显差异,因此配体化合物在与雌激素β受体和α受体的结合活性和模式上也可能存在较大差别.本文以50个与雌激素β受体结合的化合物为研究对象,应用比较分子相似性指数分析（COMSIA）的三维定量结构-活性关系（3D-QSAR）分析方法研究化合物结构与活性之间的关系,比较了原子契合和基于受体结构两种分子叠合方式对模型质量的影响,建立了相关性显著、预测能力强的定量活性预测模型（R^2=0.961,qLOO^2=0.671,R^2Pred=0.722）,并结合分子对接方法揭示了影响化合物活性的分子结构特征和分子机理.     

7-羟基异黄酮及其衍生物的合成与选择性雌激素受体结合的构效关系研究

以多酚类化合物和多取代苯乙酸类化合物为原料,用一锅法合成了24个7-羟基异黄酮类化合物;并从一锅法制得的3d,3g经脱除甲基得到两个2'-羟基取代的异黄酮化合物4a和4b.雌激素受体(Estrogen receptors,ERs)的选择性结合活性试验表明:26个化合物(包括4个新化合物3r,3s,3u和3v)中,9个化合物与ERβ相对于ERα的选择性作用强于染料木素(Genistein);发现7,8-二羟基异黄酮类化合物与ERβ相对结合能力高于相应7-羟基异黄酮类化合物;4'取代基对化合物与ERβ结合相对于ERα的选择性影响从大到小为:H>Cl>F>OH;2',3'及5'位取代基降低异黄酮对ERα和ERβ的亲和性.     

基于纳米结构双层类脂膜的雌激素传感器

采用铂盘电极支撑的纳米金修饰的双层类脂膜(Pt/BLM/Au)来固定雌激素受体(ER),制备Pt/BLM/Au/ER用于检测雌激素的传感器.电极不同修饰状态分别用循环伏安法和交流阻抗法进行表征.以交流阻抗法测得电极结合雌激素后阻抗的改变与17β-雌二醇(E2)的浓度在5～150 ng/L范围呈良好线性关系,相关系数r=...     

PLS变量筛选法用于有机物透聚乙烯膜性能QSAR研究

随着大量分子描述符应用于QSAR/QSPR,如何筛选出具有良好稳定性和预测能力的描述符集,成为亟待解决的一个瓶颈问题.将63个有机化合物的1664个描述符经过初步预选后,利用偏最小乘(PLS)方法进行变量筛选,获得42个重要描述符;随机选择43个有机物,针对透聚乙烯膜性能进行训练研究,得优良估计能力和良好稳定性模型(A=6,r2=0.9647,RMSE=0.213,q2=0.8364,RMSV=0.467);对模型外部20个有机物进行预测,表明模型具有良好预测能力(rp2=0.9306,RMSP=0.326).PLS变量筛选法可以快速有效地筛选与活性密切相关的重要描述符,进而构建具有良好稳定性和预测能力的QSAR模型.     

Quantitative structure-activity relationship of compounds binding to estrogen receptor β based on heuristic method

Estrogen compounds may pose a serious threat to the health of humans and wildlife.The estrogen receptor (ER) exists as two subtypes,ERβ and ERβ.Compounds might have different relative affinities and binding modes for ERβ and ERβ.In this study,the heuristic method was performed on 31 compounds binding to ERβ to select 5 variances most related to the activity (LogRBA) from 1524 variances,which were then employed to develop the best model with the significant correlation and the best predictive power (r2 = 0.8...     

N-硝基脲类化合物除草活性的3D-QSAR研究

经活性测试,N-硝基脲类化合物对反枝苋(A. retroflexus L)和苏丹草(S. sudanenses)呈现除草活性。为进一步设计高活性的目标化合物,采用比较分子力场(CoMFA)对38个N-硝基脲类化合物进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析,建立了相关性显著、预测能力强的3D-QSAR模型(反枝苋：q2=0.674, r2=1.000, R2pred=0.9989,苏丹草：q2=0.635, r2=1.000, R2pred=0.9958)。根据CoMFA模型的立体场和静电场三维等势线图,在N’-苯环2, 5位引入体积大的正电荷取代基;3位引入负电荷基团;4, 6位引入体积大的负电荷基团有利于提高目标化合物对双子叶杂草反枝苋的除草活性,而在2位引入体积大的负电荷基团;3位引入体积小的负电荷基团;4位引入体积大的正电荷基团;5位引入体积大的取代基有利于提高目标化合物对单子叶杂草苏丹草的除草活性。     

GABA_A五种亚型受体与BZ配基的3D-QSAR研究

GABAA受体是中枢神经系统内重要的抑制性受体,有广泛的神经生理活性.由于镇静/抗惊厥药物在临床上的广泛应用,使得其中苯并二氮杂作用位点尤为重要.我们用比较分子场法(CoMFA)对一系列咪唑苯并二氮杂类化合物(BZ)与五种重组受体亚型的亲和力进行了结构活性关系研究,得到的一组模型都有较高的交叉验证系数.并在此基础上,建立了非交叉验证的一组PLS模型.用该组模型对随机选择的6个化合物组成的测试集进行了预测,都得到了相当满意的结果,表明所建立的一组模型具有良好的预测能力.本研究对于设计高亲和力的BZ受体的配基和研究GABAA受体的模型有指导意义.     

GABAA五种亚型受体与BZ配基的3D-QSAR研究

GABAA受体是中枢神经系统内重要的抑制性受体,有广泛的神经生理活性.由于镇静/抗惊厥药物在临床上的广泛应用,使得其中苯并二氮杂作用位点尤为重要.我们用比较分子场法(CoMFA)对一系列咪唑苯并二氮杂类化合物（BZ）与五种重组受体亚型的亲和力进行了结构活性关系研究,得到的一组模型都有较高的交叉验证系数.并在此基础上,建立了非交叉验证的一组PLS模型.用该组模型对随机选择的6个化合物组成的测试集进行了预测,都得到了相当满意的结果,表明所建立的一组模型具有良好的预测能力.本研究对于设计高亲和力的BZ受体的配基和研究GABAA受体的模型有指导意义.     

亚乙基硫脲配位聚合物[Cu3(etu)3 Br3]n的合成与晶体结构

CuB r2和亚乙基硫脲反应生成Cu(I)配位聚合物[Cu3(etu)3B r3]n(etu=亚乙基硫脲),单晶X射线衍射测得该晶体为三斜晶系,Pī空间群.晶胞参数:a=0.762 46(6)nm,b=1.198 48(10)nm,c=1.224 52(7)nm,α=68.202(5),°β=74.607(6),°γ=87.652(7)°,V=0.999 61(13)nm3,Z=2,Mr=736.82,Dc=2.448 g.cm-3,μ=9.477 mm-1,F(000)=708,偏差因子R1=0.030 6,wR2=0.071 0.配合物由环状[Cu(etu)B r]3单元聚合而成,形成Cu4S2B r2和Cu2S4B r2聚合体,两聚合体通过μ2-S桥键交替连接,形成平行于晶胞b轴的[Cu3(μ3-etu)(μ2-etu)2(μ2-B r)2B r]n一维链.Cu(I)均为变形四面体配位,亚乙基硫脲以S原子与Cu(I)结合,形成μ2-S和μ3-S两种配位方式.     

4-取代环芬尼类化合物的合成及标记

以Cyclofenil为原料, 合成得到一系列氟乙氧基衍生物. 通过受体结合实验, 筛选得到一个对雌激素受体(ER)具有高特异性和高相对亲和力(RBA)的化合物Penta-Cyclofenil-FEt. 通过实验的优化设计, 合成得到相应的氟标记前体, 产物通过IR, UV, ¹H NMR, ¹⁹F NMR或ESI-HRMS进行了表征. 在冷试条件下, 得到了冷氟取代参比化合物. 在热试验条件下, 得到F-18标记产物. 此类非甾体雌激素受体分子探针的合成, 为PET (positron emission tomography)显像雌激素受体β从而评估乳腺癌的恶化程度奠定了基础.     

雌激素β受体喹啉类配体的分子对接及3D-QSAR研究

对33个喹啉衍生物的雌激素β受体活性进行了分子对接以及比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA). 对接结果显示氢键和疏水作用是配体与受体结合的主要因素,同时结果亦显示对接结合能与观测值pIC50具有极显著的线性相关性. 根据对接后各优势构象将33个样本进行叠合并进行CoMFA与CoMSIA研究,均得到了较优的结果,其中以选用立体场、静电场和疏水场建立的CoMSIA模型结果最优,其主成分数,r2,q2（LOO）和r2pred分别为2, 0.894, 0.708和0.802. 构效关系模型分析显示基团的空间位阻、电性及疏水作用是影响活性的主要因素     

亲和色谱法研究β2-肾上腺素受体与盐酸巴马汀和盐酸药根碱的相互作用

采用亲和色谱法研究了β2-肾上腺素受体(β2-AR)与中药活性小分子盐酸巴马汀(Pa)和盐酸药根碱(Ja)的相互作用.前沿色谱法说明Pa与β2-AR之间存在一类结合位点,Ja与β2-AR之间存在两类结合位点.在pH 7.4,25℃时,用竞争洗脱法测得了Pa与β2-AR的结合常数为2.93×104 L?mol-1,结合位点浓度为1.13×10-4 mol?L-1,Ja在β2-AR低、高亲和力位点上的结合常数分别为1.93×104和1.56×105 L?mol-1,对应的结合位点浓度分别为1.25×10-4 mol?L-1和1.00×10-5 mol?L-1,两类结合位点数的比值为93∶7,且Pa和Ja在低亲和力位点上存在竞争作用.热力学研究表明,静电力是这两种药物与β2-AR之间作用的主要驱动力.     

基于DFT理论的呋喃环双酰肼类似物的QSAR和3D-QSAR研究

蜕皮激素是一类重要的昆虫生长调节剂,因其结构复杂、极性基团较多,在实际应用上遇到很大困难.自从第一个与天然蜕皮激素结构不同,同样具有蜕皮激素活性的双酰肼类化合物RH5849被报道,大量的二苯基双酰肼类化合物被合成.现有的蜕皮激素类拮抗剂的QSAR和3D-QSAR研究主要集中在二苯基模型和叔丁基团上.因此,借助计算机辅助分子设计技术设计一类结构多样的酰肼类化合物是很有意义的研究.而且,现有二苯基双酰肼的QSAR研究主要采用半径验参数,我们以前的研究表明基于DFT方法选用的量化参数和合理的生物活性构象将得到更好的QSAR和3D-QSAR模型.因此,本研究中我们基于DFT方法选取量化参数,优化分子构象用于含呋喃环双酰肼类化合物(无叔丁基团)的QSAR和3D-QSAR研究.采用密度泛函方法(DFT)在B3LYP/6-31g(d,p)基组下对本课题组合成的27个含呋喃环的双酰肼类化合物进行电子结构特征及QSAR研究,得到如下所示的回归模型(1):2O6.62363.70651.28760.0162(0.0710)(0.6447)(0.3703)(0.0072)EX F aμ=+(1)n=27,q2=0.61,spress=0.43,r2=0.72,s=0.37,F=19.34方程(1)表明,靠近呋喃环的羰基氧原子的静电效应对化合物的杀虫活性有重要影响,氧原子上的加权亲电电子密度越大,化合物的杀虫活性值增大.之前的研究发现,化合物的电子极化率(α)不但与摩尔折射率相关,也与化合物的疏水性有很大的相关性.因此,方程(1)中α的系数表明化合物与受体结合时应具有适当的立体效应和疏水效应.为了验证QSAR模型的质量,基于化合物的活性分布和结构特点,我们把27个化合物随机分成训练集22个化合物和测试集5个化合物.采用和方程(1)中相同的参数,得到新的方程(2):2O6.59163.92171.28370.0187(0.0867)(0.8166)(0.4206)(0.0086)EX F aμ=++(2)n=22,q2=0.53,spress=0.50,r2=0.69,s=0.41,F=13.33采用方程(2)建立的回归模型预测测试集中的5个化合物的活性,它们的预测活性与实验活性接近,表明方程(2)有较好的预测能力,同时也表明采用相同参数的方程(1)模型也有较好的预测能力.基于DFT方法优化得到的分子构象和ESP拟合电荷也用于3D-QSAR研究中.CoMFA结果显示,模型的交叉验证系数q2为0.639,最佳主成分数为2,立体场和静电场的贡献分别为46.8%和53.2%,用于非交叉验证的相关系数r2为0.819.用此模型预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好,表明获得的CoMFA模型是可靠的,模型中静电场的贡献为主,与我们前面QSAR研究中的结论是一致的.同样也得到了不同场组合的CoMSIA模型,基于不同场的相对贡献,选定EHA组合为最佳模型,其交叉验证系数q2为0.625,最佳主成分数为3,非交叉验证的相关系数为0.893.此模型同样预测了测试集中5个化合物的预测活性,与它们的实验活性值吻合较好.说明得到的CoMSIA模型也是合理、可靠的.此外,我们选取化合物中高活性化合物10和低活性化合物25,分别分析了CoMFA和CoMSIA场中影响它们活性的主要因素,对比发现:苯环上取代基的电负性越强,对活性越有利;苯甲酰基对位取代基的立体效应和亲水性越强,对提高活性越有利.本研究对优化、改造现有双酰肼类化合物提供理论依据,为进一步设计结构多样化的蜕皮激素类似物提供初步理论指导.     

糖原合成激酶-3β马来酰胺类抑制剂构效关系的理论研究

建立糖原合成激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的三维构效关系,可预测新的糖原合成激酶-3β抑制剂.通过确定分子的药效构象,与选定的模板分子进行叠合,采用比较分子力场分析法(Co MFA)和比较分子相似性指数分析法(Co MSIA)分别建立38个糖原合成激酶-3β抑制剂的3D-QSAR模型.比较分子力场分析法所建立的模型的决定系数q2=0.711,非交叉验证系数r2=0.887,标准偏差ES=0.411,显著系数F=109.856;比较分子相似性指数分析法所建立模型的决定系数q2=0.605,非交叉验证系数r2=0.931,标准偏差ES=0.326,显著系数F=122.122.该模型在一定程度上反映了结合部位的性质要求,解释马来酰胺类抑制剂的构效关系,具有较好的预测能力.     

喜树碱与β-环糊精的包结络合作用及喜树碱的伏安测定法

采用线性扫描伏安法并结合紫外吸收光度法研究了抗癌药物喜树碱(CPT)与β-环糊精(-βCD)的相互作用,探讨了CPT对-βCD吸附峰电流的影响。根据碱性介质(0.05 mol.L-1NaOH溶液)条件下-βCD分子与CPT形成包结物而使-βCD吸附峰电流减小的特性,建立了一种间接测定CPT的伏安方法。-βCD的一阶导数峰电流与CPT浓度在3.0×10-7~7.0×10-6mol.L-1范围内呈线性关系,检出限为1×10-7mol.L-1。     

PPAR激动剂的定向设计、虚拟筛选及合成

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员.基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)激动剂的虚拟化合物库.将已知小分子配体(GW409544)与PPAR晶体复合物进行剥离,得到受体的活性构象,并利用此活性受体分子与虚拟库中小分子进行对接和虚拟筛选,得到理论上结合较强的化合物,并对这些化合物进行合成,共合成9个新化合物.活性筛选结果显示化合物对PPAR具有一定的亲和力,其中有三个化合物显示出对PPARα,PPARγ的双重激动作用,从而指导新活性化合物的设计和合成.     

高效液相色谱-线性离子阱质谱法测定畜禽肌肉中β_2-受体激动剂及β-阻断剂类药物残留

利用高效液相色谱-线性离子阱质谱(HPLC-ITMS)以同位素稀释技术测定了肌肉组织中23种β2-受体激动剂及5种β-阻断剂.肌肉样品经5%的三氯乙酸溶液酸解提取,以弱阳离子固相萃取柱进行净化.以甲醇和含0.1%甲酸的水溶液为流动相在液相色谱柱上梯度洗脱分离,采用ESI源正离子模式在选择离子监测(SRM)模式下进行扫描.以9种经氘代同位素标记的β2-受体激动剂为内标进行定量.猪肉中23种β2-受体激动剂及5种β-阻断剂的线性范围为5～200μg/L,相关系数(r)大于0.995,各化合物在肌肉中的检出限均能达到0.2μg/kg.以空白猪肉样品进行的加标水平为5、10、20μg/kg的加标回收试验,各化合物的回收率在47.3%～123.7%之间,相对标准偏差在3.2%～25.7%之间.对猪肉样品和鸡肉样品进行了测定,得到了满意的结果.该方法灵敏度高,定性准确,可以用于畜禽肌肉中β2-受体激动剂和β-阻断剂类药物残留的确证检测.     

拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物的三维定量构效关系研究

针对拓扑异构酶Ⅰ抑制剂高喜树碱类化合物,采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)的方法对其进行三维定量构效关系的研究.构建CoMFA模型其q2=0.706,最佳主成分数n=6,非交叉验证系数r2=0.966,标准差S=0.277,F=117.613,立体场和静电场的贡献值分别为0.62和0.38.构建CoMSIA模型其q2=0.696,最佳主成分数n=7,非交叉验证系数r2=0.956,标准差S=0.320,F=74.374,其疏水场和立体场的贡献分别为0.75和0.25.结果显示疏水场和立体场对化合物的活性有较大影响.     

用生物质谱方法研究抗肿瘤双β-咔啉与DNA及核苷酸的非共价结合

利用电喷雾傅里叶变换离子回旋共振质谱研究一系列双β-咔啉化合物与DNA的非共价结合. 发现化合物1—5与5种不同序列的12-mer双链DNA均有明显的非共价结合, 并且有两个β-咔啉环之间连接碳链的长度对此类化合物与双链DNA的非共价结合活性有明显影响. 同时对此类化合物对于DNA非共价结合的序列选择性进行了讨论. 另外还利用电喷雾离子阱质谱研究了双β-咔啉化合物2和4与4种单核苷酸的非共价结合.     

β-咔啉-苯并咪唑偶联物的合成及抗肿瘤活性研究（英文）

为进一步发现具有更好药理活性的新型β-咔啉类抗肿瘤药物,以L-色氨酸和不同种类的醛为原料设计并合成了一系列具有不同取代基的1,9-二取代-β-咔啉-苯并咪唑偶联物.采用噻唑蓝(MTT)法评估了目标化合物对肺癌(A549)、胃癌(BGC-823)、结肠癌(CT-26)、肝癌(Bel-7402)和乳腺癌(MCF-7)等五种肿瘤细胞株的体外抗肿瘤活性,讨论了β-咔啉环1位和9位取代基对抗肿瘤活性的影响.结果显示大多数目标化合物表现出广谱的抗肿瘤活性,获得了初步的构效关系.特别是化合物5s,在β-咔啉环9位具有苄基且苯并咪唑环上具有三氟甲基取代,对MCF-7细胞株具有最好的抗肿瘤活性,其IC₅₀值为(4.9±0.3)μmol/L,抗肿瘤活性明显优于阳性对照药顺铂.化合物5c和5q对测试的3株肿瘤细胞都表现出良好的活性且IC₅₀值小于10μmol/L;细胞划痕实验结果表明这两个化合物对A549细胞横向迁移能力有一定的抑制效果