用分子对接方法预测HIV-1整合酶与金精三羧酸抑制剂的相互作用

用分子对接方法(Docking)研究了HIV-1整合酶与其抑制剂金精三羧酸的结合过程.为弄清金属离子在结合中所起的作用,选择含有一个Mg+2或不含Mg+2的两种不同的整合酶受体分别与金精三羧酸对接.结果表明, Mg+2对稳定配体与受体的结合起了重要作用. 金精三羧酸配体与含有一个金属Mg+2的整合酶受体对接,最优结合自由能为-45.19 kJ/mol. 当Mg+2失去后,整合酶的活性中心构象将发生变化,使金精三羧酸抑制剂与整合酶的结合自由能(-24.35 kJ/mol)明显增加. 预测了未知的HIV-1整合酶与其抑制剂金精三羧酸的复合物结构, 并可对基于结构的抗HIV-1整合酶的药物设计提供重要信息.     

人类丝氨酸消旋酶的同源模建及其与多肽类抑制剂的分子对接

利用同源模建和分子动力学模拟方法构建了人类丝氨酸消旋酶(hSR)的三维结构, 并利用profile-3D和procheck方法评估了模型的可靠性. 在此基础上用分子对接程序(affinity)将多肽类抑制剂A和B分别与hSR进行对接, 获得了其复合物结构的理论模型. 通过配体与受体之间相互作用能和结构分析给出了此类抑制剂与hSR的具体结合方式, 明确了hSR与此类抑制剂结合时起重要作用的氨基酸残基, 为基于人类丝氨酸消旋酶三维结构的药物设计提供重要的参考信息.     

硝基二肽类嗜热菌蛋白酶抑制剂的分子动力学研究

采用分子对接和分子动力学方法,考察了硝基类二肽类化合物抑制剂的侧链结构对嗜热菌蛋白酶(TLN)的抑制效能的影响.计算结果表明:当侧链基团为异丁基时,抑制剂与TLN的活性部位之间形成的氢键数目最多,并可以提高抑制剂与TLN的结合能力.理论计算的结合自由能大小与抑制剂的抑制常数相吻合.以上结果从理论上进一步揭示了硝基类二肽化合物侧链结构对TLN的抑制能力的影响复杂性,即除了一般意义上的疏水作用外,侧链结构的变化导致氢键的形成能力变化也不可忽略.     

配体活性构象搜寻方法及其应用研究——Ⅰ.搜寻方法及凝血酶抑制剂活性构象的搜寻

在综合系统构象搜寻和配体-生物大分子对接(Dock)方法的基础上,发展了根据受体活性部位三维结构搜寻配体活性构象的搜寻方法BCSPL.用此方法搜寻了凝血酶抑制剂PPACK的活性构象,结果与晶体结构非常吻合,又用此方法搜寻了膦酰肽类和二肽、三肽类凝血酶抑制剂与人体α凝血酶结合时的活性构象,并在此基础上用分子力学计算了抑制剂与凝血酶的结合能,结果表明结合能与活性有很好的相关性,计算结果能合理地解释抑制剂与凝血酶的相互作用方式及结构与活性的关系.     

蛋白质分子与配体结合过程构象变化的研究

蛋白质分子与配体的作用模式主要有直接的环区结合及铰链式结合两种方式。针对这两种不同的作用方式,我们提出采用不同的策略进行结合过程的构象研究。对于直接的环区结合模式,通过建立环区主链构象库,来实现蛋白质环区与配体的准柔性对接,并以链霉抗生物素蛋白体系为例对构象库建立的可行性进行了验证计算。对铰链结合方式,采用分步对接的方法进行计算,并具体应用于HIV蛋白酶与其小分子配体的结合过程。计算结果表明,这两种处理方法分别能较好地模拟不同类型的蛋白质与配体结合的的构象变化。     

双金属存在下整合酶和抑制剂5CITEP的分子对接研究

在HIV-1整合酶(IN)和5CITEP复合物晶体结构的基础上, 用分子对接程序(Affinity)将含有单Mg2+和双Mg2+ 的HIV-1 IN核心区与抑制剂5CITEP进行对接, 获得了能形成复合物结构的理论模型. 通过配体与受体之间的相互作用能和结构分析给出此种抑制剂的结合模式, 并与晶体结构进行比较, 揭示出引入的第二个Mg2+原子在整合过程中所起的重要作用. 前后相互作用能的变化趋势很明显, 配体和受体的作用模式比单Mg2+体系更加清晰. 由单Mg2+体系的4种作用方式改变到双Mg2+体系的两种作用方式, 相互作用能提高了将近40 kJ/mol. 为基于整合酶结构的药物设计提供了参考信息.     

3C-like蛋白酶抑制剂的构效关系、分子对接和分子动力学

3C-like蛋白酶是中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）等其它冠状病毒的繁殖过程中极为重要的蛋白酶。它已成为人类在抗冠状病毒领域中的研究热点。本文基于计算生物学方法对与MERS-CoV同属的蝙蝠冠状病毒HKU4（HKU4-CoV）的43个肽类3C-like蛋白酶抑制剂分子,建立三维定量构效关系（3D-QSAR）模型。在基于配体叠合的基础上,发现比较分子相似性指数分析法（CoMSIA）中的四个场组合（位阻场、静电场、氢键供体场与氢键受体场）为最优的模型（Q²=0.522,R_ncv²=0.996,R_pre²=0.904;Q²：交叉验证相关系数,R_ncv²：非交叉验证相关系数,R_pre²：验证集分子的预测值相关系数）,并借助该模型通过分子对接（docking）与分子动力学（MD）方法阐明了配受体结合作用。实验结果表明：（1）基于最优的CoMSIA模型基础上的三维等势图形象地说明了分子基团的位阻作用、静电作用、氢键供体与氢键受体作用对分子生物活性的影响;（2）分子对接研究结果显示了疏水性以及结晶水、氨基酸His166和Glu169在配体和受体结合过程中产生重要作用;（3）分子动力学模拟进一步验证了分子对接模型的可靠性,并发现了两个新的关键氨基酸Ser24与Gln192,它们与配体产生了两个较强的氢键。此外,根据这些结果,一些新的具有潜在抑制活性的肽类化合物作为3C-like蛋白酶抑制剂被获得。以上结果能够帮助深入了解3C-like蛋白酶与肽类抑制剂的作用机理,并且能够为今后的抗MERS-CoV药物设计提供有价值的参考。     

VEGFR2活性腔性质以及与抑制剂的结合模式研究

VEGFR2介导肿瘤诱导的血管生成作用, 是抑制肿瘤生长和转移的新靶点. 为深入探讨VEGFR2活性腔性质以及与抑制剂的结合模式, 采用多拷贝同时搜寻法(MCSS)研究VEGFR2活性腔的性质, 然后用分子对接方法对5个已上临床的VEGFR抑制剂与VEGFR2活性腔进行对接计算, 讨论它们的结合模式, 确定与配体结合相关的关键残基. 研究发现: 疏水腔I, II是配体结合的关键区域, 残基Glu915, Cys917是关键的氢键作用位点, Lys866, Glu883和Asp1044形成的极性区域对提高配体亲合力很重要, 疏水腔III和极性腔IV是额外增强配体结合力的区域, IV区的Arg1030可提供额外的氢键作用位点. 本研究可为全新VEGFR2抑制剂的合理药物设计提供理论依据, 为寻找新的抗肿瘤药物奠定基础.     

乙酰胆碱酯酶与抑制剂分子对接的ABEEMσπ/MM研究

应用ABEEMσπ/MM方法,对乙酰胆碱酯酶抑制剂Tacrine(塔克宁)与组胺转甲基酶进行了分子对接.然后对乙酰胆碱酯酶与4种乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子对接进行了研究.在研究中将受体分子固定,配体分子可自由移动,采用半柔性对接方式.通过对4种乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合能大小的计算,得到结合能力大小顺序依次为:Donpezil(多奈哌齐)＞Huperzine(石杉碱甲)＞Rivastigmine(利发斯的明)＞Tacrine(塔克宁).这个顺序与实验中得到的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性IC50值大小顺序相一致.为使用该方法进行抑制剂设计提供参考.     

雌激素β受体喹啉类配体的分子对接及3D-QSAR研究

对33个喹啉衍生物的雌激素β受体活性进行了分子对接以及比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA). 对接结果显示氢键和疏水作用是配体与受体结合的主要因素,同时结果亦显示对接结合能与观测值pIC50具有极显著的线性相关性. 根据对接后各优势构象将33个样本进行叠合并进行CoMFA与CoMSIA研究,均得到了较优的结果,其中以选用立体场、静电场和疏水场建立的CoMSIA模型结果最优,其主成分数,r2,q2（LOO）和r2pred分别为2, 0.894, 0.708和0.802. 构效关系模型分析显示基团的空间位阻、电性及疏水作用是影响活性的主要因素     

紫杉醚与αβ微管蛋白的分子对接

采用Insight II/Affinity对紫杉醚与αβ微管蛋白进行分子对接, 共得到10个对接构象. 应用密度泛函B3LYP/6-31G 方法计算对接口袋构象的结合能, 筛选出结合能达-190.53 kJ·mol-1的最优对接构象5. 通过构象分析建立紫杉醚与受体结合的作用模型, 结果表明, 在活性口袋的底部紫杉醚与受体间的作用主要是疏水作用, 而在活性口袋的顶部两者间主要是氢键作用. 氢键作用位置可分为A和B两个作用区, 其中A区有3个氢键, 由C13侧链分别与受体的ASP26和ARG369作用形成; B区也有3个氢键, 是由紫杉醚母环上的极性基团分别与受体的THR276、ARG278和GLN282作用产生的. 紫杉醚与αβ微管蛋白间形成的6个氢键可以有效地将紫杉醚固定在活性口袋中.     

计算机方法确定Darunavir衍生物作为HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素与结合机制

HIV-1是地球上最可怕以及最致命的病毒之一,它是导致艾滋病的主要原因．HIV-1蛋白酶在HIV-1病毒的复制过程中承担重要角色,因此通过抑制HIV-1蛋白酶的活性从而将其作为治疗方案被认为是一种十分有效的策略．为此探究HIV-1蛋白酶抑制剂的结构决定因素而进行设计与改进成为急需解决的问题．本文建立了一个包含193个Darunavir衍生物抑制剂的数据库,在此基础上,通过使用基于配体的三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)研究,确定了一系列关键的结构特征．此外,我们还利用分子对接进一步阐明了配体与受体之间的复杂相互作用．结果显示最优的CoMSIA模型在有效性和可预测性方面都表现出了适当的性能(Q²=0.500,R_ncv²=0.882,R_pred²=0.797)．另外,数据集中活性最高的化合物171与Asp25,Gly27,Gly48,Asp124,Asp128和Asp129形成了若干个氢键,以交叉构象稳定结合在活性空腔中．根据从最佳CoMSIA模型和分子对接中获得的信息,我们...     

基于MOE软件的本科生专业综合实验项目设计——耐药性金黄色葡萄球菌FtsZ抑制剂的虚拟筛选与验证

以耐药性金黄色葡萄球菌细丝温度敏感蛋白Z(FtsZ)抑制剂的虚拟筛选为例，在食品类专业综合实验课程教学中借助MOE软件，基于分子对接原理方法从花椒活性小分子库中筛选细菌FtsZ蛋白靶向抑制剂。通过配体小分子数据库的建立、受体蛋白质处理、对接参数设置、筛选结果评价和活性验证等内容，帮助学生系统掌握基于分子对接的活性分子虚拟初筛和活性验证工作流程，降低学生理解分子抑菌机制的难度，增强对跨学科交叉研究新手段的认识，拓展研究方法和创新能力。     

选择性磷酸二酯酶4D(PDE4D)抑制剂的计算模型建立

选择26个基于吡啶和嘧啶环的选择性磷酸二酯酶4D(PDE4D)抑制剂,通过软件SYBYL-X2.1.1中的CoMFA,CoMSIA,Surflex-dock及GALAHAD模块研究其构效关系与分子对接模式.所得CoMFA建模的q~2和r~2分别为0.54与0.996,CoMSIA建模的q~2和r~2分别为0.536与0.942,表明2个模型均具有较高预测能力.分子对接结果表明,ASP367与GLN535可能是配体分子与PDE4D蛋白作用的关键氨基酸残基.药效团结果表明,芳香杂环的母核结构以及侧链具有多个氢键供体或受体取代基的结构对化合物的活性贡献较大.该研究结果为设计合成更多具有选择性的PDE4D抑制剂提供理论指导.     

SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂的理论研究

应用AutoDock程序将SARS冠状病毒3CL蛋白酶及其抑制剂配体和受体进行了对接,并用InsightⅡ中的Discover 3模块进行了分子动力学模拟,分析了蛋白酶活性口袋的形状,讨论了其亚基的氢键、静电、疏水等相互作用,为进一步设计药物提供了重要的参考信息.     

PPAR激动剂的定向设计、虚拟筛选及合成

过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)是核受体超家族的一员.基于受体结构的药物分子设计与组合化学策略相结合,构建了过氧化物酶体增殖因子活化受体(PPAR)激动剂的虚拟化合物库.将已知小分子配体(GW409544)与PPAR晶体复合物进行剥离,得到受体的活性构象,并利用此活性受体分子与虚拟库中小分子进行对接和虚拟筛选,得到理论上结合较强的化合物,并对这些化合物进行合成,共合成9个新化合物.活性筛选结果显示化合物对PPAR具有一定的亲和力,其中有三个化合物显示出对PPARα,PPARγ的双重激动作用,从而指导新活性化合物的设计和合成.     

γ-氨基丁酸与其突变受体的相互作用

采用同源建模技术构建了大鼠γ-氨基丁酸a型受体(GABAaR)模型及β97Tyr突变受体模型. 采用分子对接技术研究了γ-氨基丁酸(GABA)与突变前后受体的相互作用. 计算结果显示, 突变及未突变受体之间在氢键作用和对接能量方面存在显著差异, 配体与突变受体的结合能力随突变残基中氟原子数目的增加而降低.     

人顶体酶活性腔性质及与抑制剂的结合模式

顶体酶是目前抗生育药物的一个潜在靶点. 在前期同源模建人顶体酶三维结构复合物的基础上, 采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)等方法对人顶体酶活性腔进行分析. 结果显示, 活性腔的P1,P2和G 3个区域均具有较大极性, 且P1对抑制剂结合尤为重要. 另外, G和P1边缘及P2底部还具有一定疏水性, 且其中的部分重要残基还能与配体形成氢键作用和静电作用. MCSS计算结果确定的关键配体结合位点与人顶体酶复合物结构和定点突变实验结果相吻合. 在此基础上用分子对接方法将6个人顶体酶代表性抑制剂对接入活性腔, 阐明其结合模式, 确定与配体结合相关的关键残基.     

基于雌激素β受体结构雌激素类化合物的三维定量结构-活性关系与分子对接研究

雌激素类化合物由于其对人和野生动物健康的负面影响而受到广泛关注.雌激素受体存在α和β两种亚型,由于雌激素β受体（ERβ）与α受体（ERα）两者结合腔中的氨基酸序列存在明显差异,因此配体化合物在与雌激素β受体和α受体的结合活性和模式上也可能存在较大差别.本文以50个与雌激素β受体结合的化合物为研究对象,应用比较分子相似性指数分析（COMSIA）的三维定量结构-活性关系（3D-QSAR）分析方法研究化合物结构与活性之间的关系,比较了原子契合和基于受体结构两种分子叠合方式对模型质量的影响,建立了相关性显著、预测能力强的定量活性预测模型（R^2=0.961,qLOO^2=0.671,R^2Pred=0.722）,并结合分子对接方法揭示了影响化合物活性的分子结构特征和分子机理.     

酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

用一种柔性分子对接方法(FlexX)将12个2-草酰胺苯甲酸类抑制剂和酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTP1B)活性口袋进行分子对接,对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有很好的相关性(非线性相关系数R²达0.859),这说明对接结果可以比较准确地预测抑制剂和PTP1B之间的结合模式.然后,将33个同类抑制剂的骨架叠合在分子对接预测的结合构象上,用比较分子力场分析方法(CoMFA)对其进行三维定量活性构效关系研究,得到的CoMFA模型具有很好的统计相关性(交互验证回归系数q²为0.650),并可以准确地预测测试集6个化合物的活性(平均标准偏差为0.177).同时,由CoMFA模型得出的抑制剂改造信息与用FlexX预测的结合模式是一致的,进一步证明我们预测的结合模式是正确的.为研究这类抑制剂和PTP1B的结合模式及对抑制剂进行结构改造提供了信息.